饮酒与牙周炎的相关性研究进展

2021-01-06唐振兴唐震航葛少华

口腔医学 2020年12期

唐振兴，唐震航，葛少华

牙周炎是侵犯牙周支持组织的慢性炎性破坏性疾病。其主要特征是牙龈炎症、牙周袋形成、牙槽骨吸收和牙齿不同程度的松动[1]。牙周炎是人类牙齿丧失的主要原因之一。饮酒是酒精性肝病、认知障碍、骨质疏松、食管鳞癌等众多疾病的危险因素之一[2-6]。然而，饮酒与牙周炎的相关性仍有待明确。

1 乙醇的代谢及其危害

乙醇经小肠吸收，主要经肝脏代谢，主要通过乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)、细胞色素P450 2E1(cytochrome P450 2E1,CYP2E1)和过氧化氢酶氧化(catalase, CAT)。

1.1 ADH代谢途径及其危害

参与乙醇代谢的主要是ADH，在ADH的作用下生成乙醛，乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase, ALDH)进一步将乙醛转化为乙酸。乙醛与细胞化合物结合，引起细胞生理功能紊乱[7]。乙醛作为乙醇代谢的产物之一，是一种诱变物和致癌物，在体内积累可导致DNA变性并促进癌的发展，如食管鳞状细胞癌[6]。

1.2 CYP2E1代谢途径及其危害

CYP2E1是微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidation system, MEOS)的主要成分，其米氏常数(Michaelis constant, Km)是ADH的10倍，对乙醇具有较高的亲和力[8]。在体内酒精浓度高时，CYP2E1会增加对酒精的氧化作用，此时体内酒精代谢的大部分是由CYP2E1的氧化作用引起，其氧化作用是低浓度酒精氧化时的10倍[9]。在正常生理条件下，CYP2E1在酒精代谢中只起次要作用。然而，由于慢性酒精消耗，CYP2E1活性可被显著诱导，在CYP2E1催化循环中，产生大量的活性氧(reactive oxygen species, ROS)，这可能引起细胞损伤、脂质过氧化、氧化剂和线粒体损伤的增加，从而导致各种病理过程[5]。

1.3 CAT代谢途径及其危害

CAT同样可以介导酒精的代谢。然而，体内过氧化氢水平较低，这种反应的能力受到限制，CAT在酒精的整体代谢中仅起次要作用[10]。

1.4 乙醇代谢与口腔疾病的相关性

Reichl等[11]发现CYP2E1在人牙龈成纤维细胞、牙髓成纤维细胞中表达。ADH基因型的异常引发的乙醇代谢中的氧化应激可能与口腔黏膜癌和口腔黏膜癌前病变相关[12]。且随着患者年龄和酒精成瘾时间的延长，口腔黏膜癌前病变有增加的趋势[13]。这表明酒精的局部代谢与口腔疾病息息相关。

2 酒精摄入对牙周炎的影响

2.1 饮酒与牙周炎的相关性

牙周炎是一种由微生物感染引起的慢性炎症性疾病，其主要临床表现是牙龈炎症、牙周袋形成、附着丧失(attachment loss, AL)和牙槽骨的破坏吸收，是成人失牙的主要原因[1]。牙周炎与酒精摄入的相关性尚存在争议。Pinto-Filho等[14]报道重度牙周炎与酒精依赖无关。Pitiphat等[15]的研究则认为饮酒是牙周炎的一个独立的可改变的危险因素。Manicone等[16]对酒精使用障碍(alcohol use disorders, AUD)患者和健康的社会饮酒者进行口腔检查，评估口腔和牙齿健康。前者的龋失补牙数、牙菌斑指数和社区牙周治疗需要指数的得分明显低于后者。Han等[17]报道牙周炎与饮酒有显著相关性。

2.2 饮酒量与牙周炎的相关性

在饮酒量与牙周炎相关性的研究中，Wagner等[18]发现每天饮酒超过1杯的人比不饮酒的人AL进展风险高30%，而低剂量饮酒可能有助于预防牙周病的进展。de Souza等[19]发现与对照组相比，饮酒组小鼠牙槽骨表面孔隙数量和直径增加，骨丢失率增加，而社会性饮酒组骨丢失率低于每日饮酒组。有学者研究发现饮酒量与牙周炎风险呈线性关系，饮酒量每增加1 g/d，患牙周炎的风险增加0.4%。然而按摄入量分类分析时，仅当摄入量≥30 g/d时，相对危险度才具有统计学意义[20]。Susin等[21]发现与不饮酒的人相比，饮酒量大于1杯/d的人牙周炎的患病率明显更高，其患牙周炎的可能性大约是不饮酒的人的2倍。而对于较低水平的饮酒人群，其牙周状况并未观察到显著的差别。Akpata等[22]报道饮酒与牙周炎高度相关性仅在曾报道饮酒中毒的人群中体现。这些发现共同提示酒精摄入与牙周炎之间存在剂量反应关系，酒精对牙周炎的促进与饮酒频率和每日饮酒量有关，但这种相关性必须在饮酒量达到一个阈值之后才有所体现。

2.3 饮酒与牙周炎相关性的性别差异

不同性别人群饮酒对牙周炎的作用是否相同存在争议。Susin等[21]报道男性饮酒与牙周炎之间无显著相关性。而女性过度饮酒者患牙周炎的可能性大大增加，而适度的饮酒(<1杯/周)使女性患牙周炎的概率显著降低，提示酒精代谢存在性别差异。相反，有报道称在女性中，饮酒与牙周炎中AL进展之间没有关联[18, 23]。但研究发现牙周炎与妊娠期间饮酒显著相关[24]。因此，有理由推测酒精对牙周炎的作用与激素水平有关，尤其是具有显著性别差异的激素。Steffens等[25]发现高总睾酮和高生物可利用睾酮水平与男性牙周炎的患病率和严重程度相关。对于孕期激素水平(如雌激素、孕激素)的增加，是否会加重或减轻酒精对牙周炎的影响有待进一步的研究。

值得注意的是，不同研究之间样本量和酒精暴露剂量定义的差异(包括酒精摄入量和频率的不同分界值)、不同酒精饮料中所含酒精浓度的差异、各研究对牙周炎临床参数的评估的差异、酒精暴露水平和依赖性的测量方法的复杂性，都可能导致信息偏差的发生。

2.4 饮酒影响牙周炎的愈合

酒精还影响牙周炎的愈合过程。接受牙周维护治疗的患者中，重度饮酒患者与不饮酒或偶饮酒患者相比，其牙周状况更差，复发率和牙齿丢失率更高。重度饮酒组的所有牙周临床指数均较中度饮酒组差，而中度饮酒组和轻度饮酒患者相比仅表现出菌斑指数和探诊出血指数的显著差异[26]。这点再次印证了饮酒量必须达到一定阈值才会对牙周组织产生明显的不利影响这一假设。饮酒还会影响牙周炎的恢复。酒精摄入可能会对骨密度和新牙骨质的形成产生显著的有害影响[27]。

3 酒精影响牙周炎的作用机制

牙周炎是一种多因素疾病。流行病学和微生物学研究表明，龈下生物膜(牙菌斑)是牙周炎的始动因子，但不足以引起疾病。细菌失调只会导致易感宿主发病，因为有些人尽管有大量牙菌斑形成，但仍保持牙周健康，而其他牙菌斑积聚较少的人却极易患牙周炎[28]。牙周破坏本身不是由菌斑引起的，而是由宿主的炎症反应引起的。饮酒对牙周炎的不利影响的作用机制也应该从菌群和宿主这两方面加以分析。

3.1 酒精对口腔菌群的影响

众所周知，龈下致病性微生物群与宿主反应之间的不平衡是破坏性牙周炎发生的主要原因。在对个体龈下微生物群的组成的研究中发现，与非酗酒者相比，酗酒者的龈下样本的牙周病原菌平均计数较高，检测到3种可能的牙周病原菌(放线共生放线杆菌、具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌)，牙周袋浅位点(探诊深度<4 mm)比袋深位点(探诊深度≥4 mm)更明显。这些细菌与慢性牙周病的演变、深牙周袋的产生和探诊出血密切相关[29]。另一项研究发现饮酒可能与口腔有益的共生乳酸杆菌的减少有关[30]。乳酸杆菌可抑制牙周病原菌的生长[31]。因此，有益的共生乳酸菌的酒精相关消耗可能导致进一步的牙周炎症相关的紊乱。酒精摄入增加口腔微生物群落结构的多样性(丰富度)和质量变化。酒精摄入可通过以下几种方式影响口腔微生物群：对细菌的直接细胞毒性作用、干扰唾液-细菌相互作用以及提供细菌代谢的底物[30]。牙周微生物群的失调可在易感个体的口腔或口腔外组织引起疾病[32]。

3.2 酒精对宿主免疫反应的影响

牙周健康的维持需要控制免疫炎症状态，以维持牙周组织中宿主-微生物的稳态。然而，在牙周炎中，宿主的免疫反应是失调的，要么是因为它被微生物群落破坏，要么是因为宿主的免疫调节缺陷，导致对细菌的生长及其显性致病性的抑制失效。宿主免疫反应失控，会产生一个自我延续的致病循环，在这个循环中，失调和炎症通过形成一个正反馈回路相互加强[33]。

3.2.1 酒精影响中性粒细胞结合上皮是围绕牙齿的特殊组织，由于与口腔生物膜群落密切接触，产生趋化性白细胞介素(interleukin, IL)-8梯度，导致中性粒细胞不断向牙龈沟募集[34]。中性粒细胞浸润在牙周炎中起着双刃剑的作用，动员防御和组织修复机制的同时导致组织损伤[35]。事实上，大量的临床证据表明，中性粒细胞介导了牙周组织破坏的很大一部分[36]，它们的局部数量与慢性牙周病的严重程度呈正相关。这些中性粒细胞的反应增强的特征是释放活性氧中间产物、一些阳离子肽和诸如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)等酶，这些酶导致组织损伤增加，可将中性粒细胞定位为牙周炎的始作俑者[37]。过量饮酒会增加血循环中的中性粒细胞水平，并且会导致血循环中中性粒细胞表达ROS的水平显著升高[38]。活性氧和抗氧化防御系统之间的稳态失衡是牙周组织损伤的主要原因[39]。对牙周炎患者血清、唾液或龈沟液的测量显示，牙周炎症期间局部抗氧化能力降低，氧化应激增强[40]。因此，过量饮酒可能通过中性粒细胞数量及其表达的ROS的增加，破坏牙周组织的氧化-抗氧化系统平衡，产生相关的生物活性物质，从而介导牙周组织的损害。

3.2.2 酒精代谢促进巨噬细胞的活化与促炎因子表达 CYP2E1介导的乙醇代谢促进肝细胞的胞外囊泡(extracellular vesicles, EV)释放，与对照组相比，酒精喂养的小鼠血清中的EV水平显著升高。EV可显著促进巨噬细胞活化，并增加肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、IL-1β和IL-6的释放[41]。巨噬细胞、TNF-α、IL-1β和IL-6均参与牙周炎的病理过程[42-43]。如前所述，体内酒精浓度高时，主要是通过CYP2E1介导的氧化途径进行代谢[9]。且饮酒与牙周炎之间的相关性主要在重度饮酒者中被发现[18-22]。CYP2E1在牙周组织细胞中亦有表达[11]。因此推测牙周炎与酒精消耗之间可能通过CYP2E1而实现关联。此外，酒精滥用对肝脏的毒性作用会干扰蛋白质代谢和组织愈合[29]，从而对牙周组织的愈合过程产生不利影响。酒精在牙周组织的局部代谢和酒精的全身代谢可能增加巨噬细胞的活化与促炎因子的表达，从而加剧牙周组织炎症。

3.3 酒精对宿主全身健康的影响

酒精可通过影响全身健康而促进牙周炎的发生和发展。容易感染牙周炎的个体的因素主要是内分泌疾病和激素变化、血液疾病、免疫缺陷、精神压力、心理障碍。糖尿病、骨质疏松症、吸烟作为牙周炎的危险因素已得到广泛证实[44-45]。

3.3.1 饮酒与糖尿病相关众所周知，糖尿病是牙周炎的一个重要危险因素。Knott等[46]分析显示当酒精摄入量<63 g/d的水平时，Ⅱ型糖尿病的风险降低，当酒精摄入量高于这一阈值时，Ⅱ型糖尿病的风险增加。这表明不同酒精摄入量对糖尿病患病风险存在两种相反的作用。低水平的酒精摄入对糖尿病的预防可能是有益的，这一结果与低剂量(每天不超过1.37 g酒精)饮酒可能有助于预防男性牙周炎的进展[18]，高剂量饮酒加重牙周炎的发展[19-22]这一发现是一致的。另外，酒精摄入量与牙周橙红色菌群的血清抗体滴度呈正相关。在糖尿病患者中，橙红色簇与牙周损伤呈正相关。而在糖耐量正常或糖尿病前期的个体中，酒精摄入与任何抗体簇均无关[47]。因而，有理由认为在糖尿病患者中，饮酒对牙周炎的影响可能更大。

3.3.2 饮酒与骨质疏松相关酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)患者骨质疏松的患病率在34%～48%之间，戒酒是预防和治疗ALD患者骨质疏松的主要方法，可以阻止骨质疏松的进展[3]。Dai等[4]在IL-6阳性小鼠中发现乙醇可增加骨髓NF-κB受体因子激活配体(receptor activator of NF-κB ligand, RANKL)mRNA的表达，乙醇还降低小鼠的成骨细胞周长和成骨细胞培养钙潴留等成骨细胞参数。他们认为IL-6通过诱导RANKL和促进粒细胞及巨噬细胞集落形成单位的形成和破骨细胞的形成而诱导骨丢失。牙周炎的一个重要特征即是牙槽骨丧失，IL-6与RANKL正是诱导这一过程的重要细胞因子[48]。

3.3.3 饮酒与吸烟相关在众多研究中还发现饮酒与吸烟在牙周损伤中具有显著的相关性[16,22]。在酗酒者中，吸烟者的口腔健康状况明显比不吸烟者差[16]。吸烟与饮酒对牙周的损害可能具有协同效应。