72例癫痫合并妊娠患者临床特征分析

冯红选，桂千，奚晓雪，吴冠会，朱伟，董晓峰，程庆璋，沈明强，赵慧敏，侯晓夏，徐勤荣，王薇

癫痫是神经系统常见疾病，在妊娠女性中，癫痫的患病率约为0.3%～0.7%[1]。随着对癫痫诊治水平的提高，更多的女性癫痫患者可以正常结婚、生育。然而癫痫发作对孕妇、胎儿造成危害以及抗癫痫药物的致畸性，引起各国研究者的极大重视。国外已进行大样本的前瞻性研究，而在我国南方这方面的资料和数据相对缺乏。本研究通过分析我院72例癫痫合并妊娠患者的临床资料，以期为女性癫痫患者的优生优育提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2013年7月至2019年7月南京医科大学附属苏州医院门诊及住院的癫痫合并妊娠患者。纳入标准:(1)癫痫符合2014年国际抗癫痫联盟发布的癫痫诊断标准[2]；(2)证实合并妊娠。排除标准:(1)有明显精神发育迟滞不能配合的患者；(2)患有严重心肺及肝肾功能障碍的疾病；(3)服用可能影响妊娠结局的其他药物。本研究经南京医科大学附属苏州医院(苏州市立医院)伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 所有的研究资料均由神经内科及产科医生共同完成。查阅登记信息或住院病例进行基线信息的采集，对研究资料不完善者采用电话随访方式进行相关资料补充。临床资料主要包括以下方面:(1)一般资料:年龄、发病年龄、妊娠年龄、病史、临床发作类型、发作频率、服用叶酸情况等；(2)抗癫痫药物的种类及剂量；(3)妊娠结局、分娩方式及子代喂养方式等。

1.2.2 癫痫发作频率评价 以Engel[3]分级标准进行评价癫痫发作频率。Ⅰ级：发作完全消失或仅有先兆；Ⅱ级：发作极少(≤3次/年)；Ⅲ级：发作>3次/年，但发作减少≥75%；Ⅳ 级：发作频率减少<75%。

2 结 果

2.1 一般资料 见表1。共纳入72例患者，发病年龄2～37岁，平均(23.3±4.0)岁。其中妊娠年龄<35岁占84.7%，妊娠年龄>35岁占15.3%。

表1 72例癫痫合并妊娠患者临床特征(例,%,x±s)临床特征数值发病年龄(岁)23.3±4.0妊娠年龄(岁) <3561(84.7) >3511(15.3)流产8(11.1)癫痫发作类型 局灶性发作39(54.2) 全面性发作33(45.8)抗癫痫药物使用情况 未服药12(16.7) 单药54(90.0) 联合用药6(10.0)服用叶酸情况 服叶酸65(90.2) 未服用叶酸7(9.8)妊娠期癫痫发作次数变化 Ⅰ级38(52.8) Ⅱ级13(18.1) Ⅲ级15(20.8) Ⅳ级6(8.3)分娩方式 自然分娩27(42.9) 剖宫产36(57.1)胎儿畸形1(1.5)喂养方式 奶粉34(54.0) 母乳29(46.0)

2.2 癫痫发作类型及服药情况 见表2。72例中局灶性发作39例(54.2%)，全面性发作33例(45.8%)。未服用药物12例，单药治疗54例，联合药物治疗6例。

2.3 妊娠期癫痫发作频率的变化情况 Engel[3]分级标准Ⅰ级 38例(52.8%)，Ⅱ级13例(18.1%)，Ⅲ 级15例(20.8%)，Ⅳ 级6例(8.3%)。

2.4 妊娠结局及分娩方式 8例(11.1%)患者孕早期要求流产。自然分娩率42.9%，剖宫产率57.1%。64例正常妊娠中，1例发生畸形，畸形率1.5%。为染色体异常，服用丙戊酸钠治疗。

2.5 喂养方式 喂养方式主要分为母乳喂养和奶粉喂养。母乳喂养率46%，奶粉喂养率54%。

表2 癫痫合并妊娠患者妊娠期抗癫痫药物使用情况(例,%)药物例数左乙拉西坦22(30.6)拉莫三嗪15(20.8)奥卡西平11(15.3)丙戊酸钠3(4.2)托吡酯3(4.2)左乙拉西坦+拉莫三嗪5(6.9)左乙拉西坦+加巴喷丁1(1.4)

3 讨 论

癫痫是神经系统常见疾病，给患者及家属带来沉重的负担。作为癫痫患者中的特殊群体，癫痫合并妊娠患者需要受到更多的关注。因此，本研究采集本院72例癫痫合并妊娠患者的病历资料，分析其发病年龄、癫痫发作情况、抗癫痫药物的使用情况、妊娠结局、分娩以及喂养方式，了解本区域癫痫合并妊娠患者的现状以及指导规范化管理具有重要的临床意义。

既往研究[4]证实，具有癫痫病史的孕妇其妊娠合并症较正常人群明显增加，原因可能与癫痫发作时缺氧、宫缩等因素有关。Fairgrieve等[5]研究表明，癫痫患者妊娠、分娩不受影响，且妊娠合并症发生率与正常人相似。本研究显示，癫痫合并妊娠患者的流产率高达11%，调查原因与医生告知女性患癫痫禁止怀孕、自身有癫痫病史、抗癫痫药物导致胎儿畸形以及癫痫遗传等顾虑有关，认为并非癫痫导致流产。

备孕前及孕早期添加叶酸治疗不仅对预防胎儿神经管畸形具有重要的作用，而且能使子代智商升高[6]。目前国内研究建议添加叶酸剂量为0.4～5 mg/d[7]。本研究中，90.2%的癫痫合并妊娠患者备孕期及孕早期添加叶酸治疗，其中剂量为0.4～0.8 mg/d，未见神经管畸形等不良结局。基于叶酸对胎儿先天性畸形具有防治作用及远期神经发育的有利影响，建议在孕前3个月到孕期添加叶酸0.4 mg/d，可能会降低胎儿先天性畸形的风险。本研究病例数有限，有待后期进一步大样本量研究验证。

Vajda等[8]研究表明，对于既往有癫痫病史而未经抗癫痫药物治疗的患者来说，在妊娠期癫痫复发的风险高，而且全面强直-阵挛发作的比例较部分性发作高。孕期癫痫发作可导致流产、早产、死胎、胎盘早剥等不良后果，严重时可危及生命。本研究中，29.1%的患者妊娠期癫痫发作减少不明显，分析原因考虑与以下因素有关：(1)孕妇担心服用抗癫痫药物对胎儿造成不良后果，停药或不规律服用药物;(2)孕期体内激素水平改变;(3)孕期睡眠不足、焦虑抑郁;(4)未进行血药浓度监测，不能及时调整抗癫痫药物。因此建议加强宣传教育及对孕期心理疏导，提高妊娠期抗癫痫药物的依从性，孕晚期及时监测血药浓度，根据血药浓度监测结果调整抗癫痫药物。

文献[9]报道，癫痫及抗癫痫药物对孕妇及子代产生多种不良影响。使用抗癫痫药物的癫痫合并妊娠患者出现胎儿畸形的概率为4%～6%,而正常人群胎儿畸形的概率为2%～3%。其中最常见的畸形包括唇腭裂、先天性心脏病、尿道下裂、脊柱裂等。多项研究[10-12]显示，传统的抗癫痫药物致畸风险大于新型抗癫痫药物。丙戊酸钠、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪的数值分别为9.7%、3.99%、6.8%、2.83%、3.7%。本研究中，畸形发生率1.5%，低于文献报道，,可能与本研究样本量小有关。因此，在后续研究中拟扩大样本量，密切关注胎儿畸形情况。

妊娠期正常服用抗癫痫药物，癫痫控制可，大多数癫痫合并妊娠的产妇可以正常分娩。癫痫合并妊娠并非是患者剖宫产的指证，如果出现子痫、胎盘早剥、胎儿窘迫、癫痫持续状态等危及情况，建议剖宫产取胎。本研究中，剖宫产率为57.1%，其中癫痫无发作或极少发作患者显著高于发作频率减少者，提示癫痫发作并非是剖宫产的重要因素，可能与孕妇及医生考虑孕妇本身有癫痫病史，担心在分娩过程中癫痫发作，导致难产甚至死产有关。

已有研究[13]表明，抗癫痫药物对母乳喂养造成的不良影响较小，而且考虑母乳喂养的优点，均建议母乳喂养。本研究母乳喂养率为46%，低于文献报道，可能原因为产妇担心服用抗癫痫药物后对胎儿产生不良影响而拒绝母乳喂养。因此，本研究小组在后续研究中拟加强对癫痫合并妊娠患者母乳喂养宣传教育及指导，提倡母乳喂养，并密切关注胎儿情况。

总之，本研究中癫痫合并妊娠患者癫痫发作控制差，服药依从性差，未根据血药浓度调整抗癫痫药物，自然分娩、母乳喂养率低。癫痫合并妊娠的患者在妊娠期需全程规范化的管理，后期要继续扩大样本量深入研究，并制定合理规范的防治措施，从而更好地指导临床实践工作。