53例新型冠状病毒肺炎患者药物治疗分析

张长平，李侗曾，王 霞，田艳平，朱晓虹*

(1.首都医科大学附属北京佑安医院药学部，北京100069；2.首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科，北京100069)

2019年12月我国出现多例不明原因肺炎患者，2020-01-10确定病原体为新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)，国家卫生健康委员会(简称卫健委)正式将此疾病命名为新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019，COVID-19)。我国将其纳入法定传染病乙类，并采取甲类传染病的防控措施。COVID-19主要经呼吸道飞沫和接触传播，也可能通过气溶胶和消化道等途径传播。

根据诊治过程中不断总结的疾病特点，COVID-19的诊疗方案不断更新，截止2020-02-14，我国已发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第五版)。首都医科大学附属北京佑安医院作为北京市定点医院，收治疑似和确诊为COVID-19的患者。现将本院截止2020-02-14出院的确诊为COVID-19患者的特点进行回顾性分析，以期为COVID-19的防治提供参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象 自2020-01-20本院开始收治COVID-19患者，至2020-02-14共53例患者出院(包括死亡)。除死亡病例外，所有出院病例均达到了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第五版)规定的出院标准[1]。本研究对象为本院截止2020-02-14出院的COVID-19患者，纳入标准：(1)COVID-19确诊患者；(2)患者有SARS-CoV-2核酸检测结果；(3)确诊标准依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》第二版、第三版、第四版及第五版；(4)病例(死亡病例除外)均符合《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第五版)的出院标准。

1.2 研究方法 本研究回顾性分析COVID-19患者的年龄、性别、临床症状、实验室指标和治疗方案等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0软件进行统计分析。正态分布数据以平均数表示；非正态分布数据以中位数表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料以例数或百分数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 53例患者中，49例(92.5%)有明确的武汉居住、旅游史或接触史，4例无明确的流行病学病史；男23例(43.4%)，女30例(56.6%)；最小1岁，最大94岁，平均年龄(46.3±19.6)岁；危重型患者平均年龄较大，达80.4岁；1例患者为孕妇；10例患者合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病，分别为普通型5例(11.9%)，重型1例(16.7%)，危重型4例(80%)。按疾病严重程度分组，各组中有基础疾病的患者所占比例差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 临床特点 患者主要症状为发热，共40例，占75.5%；也有以呼吸道症状起病的，如咳嗽、咳痰22例(41.5%)，以干咳少痰为主；另外有不典型症状如乏力11例(20.8%)，肌肉酸痛等；甚至有以消化道症状发病的，如腹泻、恶心、纳差等，较易导致误诊漏诊。

53例患者中普通型42例(79.3%)、重型6例(11.3%)、危重型5例(9.4%)。出院患者以轻中症为主，重症患者相对较少。患者入院后接受一系列辅助检查，将患者入院初期的白细胞计数(WBC)和淋巴细胞计数纳入分析，其他数据则取病程中最高值(见表1)。结果显示，患者WBC正常或略下降；重型和危重型患者淋巴细胞数(LYM)下降，危重型下降更明显，3组比较差异有统计学意义(P=0.006)。患者病程中C-反应蛋白(CRP)有不同程度的升高，危重型升高明显，最大值甚至达到211 ng/ml，3组比较差异有统计学意义(P<0.05)。住院期间，普通型和重型患者肌酐(Cr)值变化不明显，肾功能基本正常；仅危重型稍高于正常范围，表明肾功能轻度受损，3组比较Cr值差异有统计学意义(P=0.01)。肝功能变化主要表现在肝酶[丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)]上升，普通型ALT和AST多在正常范围内；重型和危重型患者出现肝功能受损，ALT和AST升高，危重型患者ALT甚至高达4867 U/L，AST也高达5416 U/L，3组比较差异有统计学意义(P=0.003，P=0.001)。

表1 患者实验室检测指标比较Table 1 Comparison of laboratory detection indicators of the patients

2.3 治疗情况

2.3.1 抗病毒治疗 16例(30.2%)患者接受抗病毒治疗，无2种及以上抗病毒药物联合应用的情况。11例患者应用洛匹那韦利托那韦(LPV/r)，其中8例为普通型，2例为重型，1例为危重型；用药过程中个别患者有记载腹泻等药品不良反应(ADRs)。5例患者应用干扰素α1b(50 μg)雾化治疗，2例普通型患者(1例为孕妇)入院后未再出现发热，仅有呼吸道症状，仅给予干扰素α1b雾化；1例重型患者应用干扰素α1b联合中药治疗；另2例危重型患者使用干扰素联合糖皮质激素类药物和中药进行治疗(具体见表2)。院内无患者应用阿比多尔(1例院外应用3 d)和利巴韦林。

表2 患者主要治疗方案与核酸转阴时间Table 2 Main treatment regimens and time for nucleic acid turning negative

2.3.2 中药治疗 中药在COVID-19患者中应用较广泛，48例(90.6%)患者使用连花清瘟颗粒或金花清感颗粒，其中1例使用连花清瘟颗粒联合藿香正气软胶囊，个别联合中药汤剂。使用中药治疗的COVID-19患者中普通型40例，重型5例，危重型3例。使用连花清瘟颗粒者22例(45.8%)，其中普通型19例，重型3例；30例(62.5%)使用金花清感颗粒，其中普通型23例，重型4例，危重型3例；有4例患者前后分别应用上述两种药物，具体治疗方案见表2。

2.3.3 糖皮质激素类药物治疗 针对患者出现的呼吸窘迫等症状，4例患者使用甲泼尼龙琥珀酸钠，其中2例重型，2例危重型。病程中除1例危重型患者使用甲泼尼龙琥珀酸钠最大量达80 mg，q12 h外，其他均不超过40 mg，q12 h；疗程分别为2、9、8、14 d，平均8.25 d。整个用药过程中，患者均预防性应用质子泵抑制剂预防应激性溃疡，并根据电解质水平适当补钾。

2.3.4 保肝治疗 COVID-19患者有20例(37.7%)出现肝损伤，主要表现为肝酶升高，个别出现黄疸。15例(28.3%)使用谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟宾葡甲胺、甘草酸制剂等进行对症处理；其中9例为普通型，3例为重型，3例为危重型。5例未予处理，之后自行恢复。

2.3.5 其他治疗 本研究患者中抗菌药物适应证把控较严格，仅4例(7.5%)患者因合并细菌感染而使用抗菌药物，1例重型患者使用莫西沙星，3例危重型患者使用比阿培南、替加环素等特殊使用级抗菌药物。针对咳嗽、咳痰予氨溴索、布地奈德、异丙托溴铵等稀释痰液，促进排出。对于危重型患者治疗方案还包括利尿、强心、营养支持和呼吸支持等方面。

2.4 结局 治愈标准以第1次核酸转阴时间为准，普通型全部治愈，平均核酸转阴时间为6.07 d；重型全部治愈，平均核酸转阴时间为8.17 d(见表2)。危重型2例因COVID-19死亡，3例因心力衰竭死亡，其中2例由外院心内科监护室转入本院；2例分别于入院14 d和9 d后核酸转阴。

3 讨 论

本研究结果显示，所有人群均易感SARS-CoV-2，包括儿童、老年人，甚至孕妇。有基础疾病的老年人更易发展成危重型，预后较差，需重点关注。重症COVID-19患者淋巴细胞明显减少，表明免疫功能受损，在疾病治疗后期可能会逐渐恢复。

COVID-19暴发以来，因为无明确、有效的抗病毒药物，卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第五版)提出，可试用LPV/r治疗。LPV/r是治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂，是由洛匹那韦和利托那韦组成的复方制剂。该药抗病毒的机制是洛匹那韦阻止人免疫缺陷病毒(HIV)的Gag-Pol聚蛋白酶分裂，导致产生未成熟、无感染力的病毒颗粒；利托那韦通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法剪切Gag-Pol多聚蛋白的前体，从而无法启动新的感染周期；两者共同作用，导致病毒复制最终产生的是不具有再生能力的不成熟的HIV颗粒，从而降低病毒载量。此外，利托那韦可以抑制CYP3A对洛匹那韦的代谢，使后者药理作用增强。

COVID-19由SARS-CoV-2引发，与严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)冠状病毒(MERS-CoV)同属于β属冠状病毒，与前者同源性达85%以上[2]。2003年针对SARS疫情同样无特效治疗药物。有研究证实LPV/r在体外对SARS-CoV有抑制作用，应用LPV/r的患者与对照组比较，病毒载量减少，淋巴细胞计数增加[3]。Chan等[4]进一步研究发现，治疗早期加用LPV/r，与单独应用利巴韦林的对照组比较，患者总死亡率(2.3%vs15.6%)和气管插管率(0%vs11%)均显著降低[4]。MERS的治疗借鉴了SARS的经验，有学者报道应用LPV/r联合利巴韦林和干扰素α成功治愈的案例[5]。加之有研究者认为SARS-CoV-2与SARS-CoV都将血管紧张素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)作为结合受体[6]。基于上述因素，建议将LPV/r作为COVID-19的试用治疗药物。但目前尚无临床研究证明LPV/r能有效治疗COVID-19，确切的临床疗效及安全性有待进一步的研究[7]。本研究的数据也未能证实这一点，普通型COVID-19患者中加用LPV/r的患者与单用中药相比，病毒核酸转阴时间并不短于后者；重型和危重型患者中应用LPV/r的患者也同样不优于同组未应用的患者。此结果考虑与以下因素有关：(1)SARS-CoV-2与SARS-CoV虽都属于β属冠状病毒，但前者属于2B亚组，后者则不是[6]；(2)未在疾病早期给予LPV/r，对转归有影响；(3)重型和危重型患者病情较重，需多方位治疗策略配合，应用LPV/r并不是决定性因素；(4)本研究样本量偏少，无法做进一步比较分析，需扩大样本量深入研究。

《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第五版)中提到对于病情较重者，可以酌情短期使用糖皮质激素类药物，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙(1～2 mg·kg-1·d-1)的剂量。本研究中医师使用糖皮质激素类药物较谨慎，仅7.5%的患者使用甲泼尼龙琥珀酸钠，均在病程中后期使用，但疗程偏长。糖皮质激素类药物在SARS中的使用就存在争议，有学者认为合理使用糖皮质激素类药物可降低SARS患者的病死率，缩短住院天数[8]；但也有研究认为使用糖皮质激素类药物使SARS患者的重症监护病房(ICU)入住率和病死率明显增加，且与年龄和疾病是否严重无关[9]。HUANG等[10]通过分析41例COVID-19患者糖皮质激素类药物的使用情况，认为不能明确患者从激素治疗中获益。可能由于样本少，本研究也未观察到使用糖皮质激素类药物患者明显获益，延长疗程对疾病的发展并未起到决定性的作用，使用激素类药物的重型患者病毒转阴时间长于此组平均转阴时间(8.17 d)，未使用激素类药物的危重型患者和使用者最终结局也相同。Russell等[11]也不提倡COVID-19患者使用糖皮质激素类药物。因此，可以认为COVID-19患者使用糖皮质激素能否获益尚不确定；对于病情较重的患者，使用糖皮质激素类药物的利弊还需扩大样本量进一步研究。

COVID-19治疗方面也提倡中西医结合，优势互补。上述病例中除了个别使用中药汤剂外，90.6%的患者使用连花清瘟颗粒或金花清感颗粒，且绝大多数患者治愈出院。连花清瘟颗粒组方是以汉代张仲景所著《伤寒论》中麻杏石甘汤和清代吴鞠通所著《温病条辨》中银翘散为基础方，药效学研究已证实该药在体外可明显抑制SARS-CoV的活性[12]，对MERS-CoV也有抑制作用，因此列入《中东呼吸综合征病例诊疗方案(2015年版)》[13]。针对COVID-19的治疗，姚开涛等[14]分析42例患者的治疗方案，发现连花清瘟颗粒改善发热症状有优势；程德忠等[15]也发现常规治疗加用连花清瘟颗粒治疗，7 d后80%的患者不再发热、76.7%的患者咳嗽症状消失，对胸闷、呼吸困难改善率也达81.6%。因此，有学者推断槲皮素、木犀草素、山奈酚等可能是治疗COVID-19的有效成分，这些成分都有抗炎、抗病毒、调节免疫力的作用，说明连花清瘟颗粒具有广谱抗病毒作用[16]。金花清感颗粒是用于甲型H1N1流感治疗的方剂，组方也是来源于麻杏石甘汤与银翘散合方加减，具有疏风宣肺、清热解毒的作用，也能有效改善发热症状。研究表明，金花清感颗粒能明显降低流感患者血清各细胞因子水平，增强免疫功能[17]。另有研究显示，桑叶、苍术、浙贝母、生姜、金银花、连翘、草果等可能通过阻断人体内ACE2与SARS-CoV-2的结合位点达到治疗COVID-19的目的[18]。连花清瘟颗粒和金花清感颗粒均含有上述几味中药，且本研究结果也证实它们对COVID-19有效。但两药均含有麻黄，有升高血压的作用，使用时需要注意监测血压。此外，本研究没有针对患者的中医治疗分期辩证选药，选药相对单一，是否合理值得进一步探讨。

由本研究结果可见，37.7%的患者出现转氨酶升高，部分发生严重的肝损伤，ALT和AST值升高达几百倍。武汉市金银潭医院的99例COVID-19确诊患者病程中也出现了肝损伤[19]。HUANG等[10]也发现37%的COVID-19患者发生肝酶升高。这与本研究结果大致相同，提醒临床需警惕病程中肝损伤的问题，尽早发现，及时治疗，以免增加治疗难度，影响治疗结局。抗病毒药物LPV/r有可能引发肝损伤，α干扰素也可导致肝功能轻到中度异常，长期大量使用激素也有可能增加肝损伤的风险，同时也应关注中药引发肝损伤的可能性。肝损伤是疾病发展所致还是药物引起目前尚不明确，抑或是两者共同作用的结果。

COVID-19目前已成为全球性的健康威胁，对于病情相对重的患者仍需多学科联合，治疗过程中多关注有基础疾病的老年人。COVID-19患者使用LPV/r和糖皮质激素类药物治疗是否获益尚不明确，辩证选用中药治疗可能有助于病情的恢复，出现肝损伤时应尽早处理。