听力筛查未通过儿童的病因及耳聋基因检测分析

叶辉叶伟伟 刘静 王伊梦

厦门市海沧医院耳鼻咽喉头颈外科（厦门 361026)

耳聋是耳科常见疾病，也是新生儿出生缺陷之一。流行病学统计资料显示遗传因素致聋占先天性耳聋的60%[1]，其中非综合征性耳聋占70%。研究认为，GJB2、SLC26A4、12SrRNA和GJB3基因缺陷是非综合征性聋致病的分子基础[2]，已经作为临床基因诊断的依据。我国第二次残疾人口抽样调查显示，我国听力残疾者约2780万人，占残疾人口的34%，每年大约以3万人增加，新生儿发病率约0.1～0.3%[3]。我国已经实行新生儿听力筛查制度，可以诊断发现大多数新生聋儿，但仍有一些不能及时发现而错过最佳干预时间，影响听力及言语发育，对儿童心理、社会适应造成影响。为发现迟发性聋儿，儿童入托、入学会再次进行听力筛查，筛查发现仍有较多儿童不能通过。我院对入托、入学听力筛查未通过及父母发现听力减退的儿童进行听力学检查、常见耳聋基因检测，发现病因并分析总结，为预防儿童迟发性听力下降提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018年6 月～2020年3月厦门市入学、入托及小学各年级开学听力筛查未通过学生550人，男326人，女 224人；年龄3～14岁，中位年龄6岁。所有儿童均收集详细临床资料并常规体检，排除外伤及可能影响听力的其他系统疾病，如脑炎、先天畸形等。本研究经伦理委员会通过，并由监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 听力学检查

所有儿童均行声导抗、耳声发射检查，5岁及以上儿童进行纯音听阈检查，5岁以下儿童进行行为测听检查，不能配合者进行ASSR检查。

1.2.2 基因检查

所有儿童均采静脉血2 ml送福建博奥医学检验所，应用基因芯片技术检测GJB2、SLC26A4、12S rRNA和GJB3共4个常见耳聋基因15个突变热点，包括GJB2基因c.35 del G、c.176_191 del 16、c.235 del C、c.299_300 del AT，GJB3基因c.538C＞T，SLC26A4基因c.919-2 A＞G、c.1174 A＞T、c.1226G＞A、c.1229C＞T、c.1707+5 G＞A、c.1975 G＞C、c.2027 T＞A、c.2168 A＞G，线粒体12SrRNA基因m.1494 C＞T、m.1555 A＞G。

2 结果

2.1 耳鼻喉科检查结果（见表1）

表1 550人耳鼻喉科检查结果Table 1 Otolaryngological examination results of 550 people

耵聍栓塞者59人，耳道异物1人，取出耵聍及异物后纯音听阈、声导抗及耳声发射均正常。急性中耳炎25人，经对症治疗2周后听力恢复正常。分泌性中耳炎287人，给予对症治疗，腺样体肥大者行腺样体切除术，3个月后评估，269人听力恢复正常，仍有18人听力下降，呈轻度听力下降（5岁以下以行为测听为准），5岁及以上儿童未见神经性听力下降，声导抗呈B型或C型。1人为单耳感音神经性听力下降，平均听力45 dB。慢性化脓性中耳炎2人，鼓膜穿孔，治疗后1人鼓膜穿孔愈合，1人待择期手术，均呈混合性听力下降。外耳道炎16人，治疗后听力复测正常。中耳先天性胆脂瘤2人，呈进行性听力下降，经手术治疗听力恢复。发现前庭水管扩大2人，听力进行性下降，助听治疗，告知家属如双侧听力助听收益受限则人工耳蜗治疗。其中151人复查听力正常，未发现耳科病变。

2.2 基因检查结果（见表2）

GJB2基因均为杂合突变携带，SLC26A4基因中2人携带c.919-2 A＞G纯合突变，其他突变均为杂合携带，12S rRNA基因上检测到的为均质突变。

SLC26A4基因携带2人均为男孩，年龄为7岁和9岁，均呈中重度感音神经性耳聋，双耳平均听力60～80 dB，声导抗呈A型，CT检查发现前庭水管扩大，耳道、鼓膜检查正常。12S rRNA基因突变1人，男孩，5岁，听力检查正常，颞部CT未见异常，耳道、鼓膜检查正常。16人GJB2基因杂合突变携带者听力检查均正常。

2.3 新生儿听力筛查结果（见表3）

550人均接受新生儿听力筛查，初筛为出生72小时，未通过者42天复筛，仍不能通过者3个月确诊。550人中有5人42天复筛未通过，3个月时检查发现其中之一为单耳神经性听力下降，其二为双耳前庭水管扩大患儿，其他3人接受随访，未发现听力下降。

表2 基因检查结果（人）,n=550Table 2 Genetic test results（people),n=550

表3 新生儿时听力筛查结果(人),n=550Table 3 Results of neonates hearing screening(people),n=550

3 讨论

耳聋是影响人类健康的疾病之一。遗传、创伤、发热、炎症、病毒感染、中枢性疾病均可以影响听力，甚至致聋。其中遗传因素占主要方面，又以非综合征性遗传性耳聋为主。我国已经实现新生儿听力筛查全覆盖[4]，对耳聋的早期发现起到积极作用，可以实现对聋儿的早期干预，极大的减少了因聋致哑的发生机率。新生儿聋病的发生率约为0.1～0.3%，但在生长发育过程中聋病的发生率仍有0.1～0.3%[5]，很多学者探讨听力和聋病基因联合筛查以发现潜在的聋病患者[6,7]，已经有较好效果，有待进一步全国普及使用。

厦门市除新生儿常规听力筛查外，对幼儿园及小学生每年进行一次听力筛查，对及时发现听障儿童起到很大作用。我科收集听力筛查未通过儿童550例进行常规听力检查并耳聋基因检查，进行总结分析。发现复测通过151人（27.45%），耵聍及外耳道疾患80人（14.54%），急慢性中耳炎27人（4.91%），分泌性中耳炎52.18%，前庭大水管综合征2人（0.36%），先天性胆脂瘤2人（0.36%），感音神经性聋1人（0.18%）。大部分听力筛查未通过者为分泌性中耳炎，有学者研究发现[8]，3岁时几乎所有儿童曾经至少一次中耳渗出，儿童人群中普查分泌性中耳炎的发病率为15%～40%[9]，与本研究统计相契合，还有一部分耵聍及耳道疾患，经取出耵聍及耳道治疗后听力恢复，少部分为中耳炎症，治疗后好转，发现先天性胆脂瘤2人，经手术切除胆脂瘤重建听骨链，镫骨上部分人工听骨（PORP）植入而听力改善。发现前庭水管扩大综合征2人，双耳听力呈中重度下降，已经佩戴助听器，感音神经性聋1人，单耳，原因不清。

550人耳聋基因检查发现，GJB2基因杂合突变携带16人（2.91%），未发现纯合突变或复合杂合突变携带者，SLC26A4基因突变携带15人（2.73%），其中纯合突变2人，未发现复合杂合突变携带者，线粒体12S rRNA基因突变携带1人（0.18%），未发现GJB3基因突变携带者。总的携带率为5.82%，略高于国内其他新生儿基因筛查结果[6,7]，我们检查未发现GJB2纯合或复合杂合突变者，考虑GJB2纯合或复合杂合突变患者多表现为先天性耳聋患者，已经诊断并给予适当干预，故未在幼儿园或学校常规听力检查范围，不在我们的基因检查人群中。发现SLC26A4纯合突变2例，这与SLC26A4基因缺陷与迟发性听力下降有关，在儿童期听力下降符合我们基因检查的条件，故被发现。线粒体12S rRNA突变1人，本人未发现听力下降，其母亲听力正常，可能未接触氨基甙类抗生素有关，其舅舅重度听力下降，经验证其母亲及舅舅为线粒体12S rRNA携带者，舅舅耳聋发生前有氨基糖甙类抗生素应用史。

本研究显示神经性听力下降3人（0.54%），先天性胆脂瘤致听力下降2人（0.36%），慢性中耳炎致传导性听力下降2人（0.36%），与以往流行病学调查显示儿童生长发育过程中人仍有0.1%～0.3%听力下降相符[5]，分泌性中耳炎儿童经3个月观察治疗仍有少部分听力不能恢复正常，需要进一步跟踪观察治疗，其他短期听力下降经治疗后恢复。新生儿先天性听力障碍在早期已经行人工耳蜗植入或其他方法干预而未在本研究观察范围内。本研究中4种常见基因的携带率为5.82%，略高于国内其他研究，考虑本研究对象为听力筛查未通过或发现听力下降主动就诊人群为主。本研究发现SLC26A4纯合突变2人，未发现GJB2纯合突变，这与SLC26A4多导致迟发性听力下降有关。发现12S rRNA突变1人，未出现听力下降，给予用药指导，嘱其防止接触氨基甙类抗生素及其他耳聋性药物。国内很多地区已经同时行听力和耳聋基因联合筛查[6,7]，这对发现GJB2、SLC26A4及12S rRNA携带具有重要意义[10]，可提前给予父母防治指导而延迟或防止耳聋发生[11]。另外，如果不能够进行常规耳聋基因筛查，幼儿园和低年级学生每年进行听力筛查也很有益处，可以及时发现听力下降儿童而早期干预，防止因听力下降而导致学习障碍及心理发育障碍。