化痰法治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

蔡晓红，毛乾国

(1.福建中医药大学，福建 福州 350100；2.福建中医药大学附属厦门市中医院，福建 厦门 361009)

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是指排除酒精及其他可引起肝损伤的各种因素，以肝细胞脂肪变为主的临床综合征，与胰岛素抵抗、遗传易感相关，随着发病率的增长，已成为我国第一大慢性肝病[1]。NAFLD的全球流行率约为25%，亚洲的发生率相似，估计合并流行率为27.4%(95%CI 23.3-31.9%)[2]。NAFLD对肝硬化的全球负担占8%，随着肥胖率的日益增加，NAFLD可能会成为肝硬化的主要原因[3]。NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)患者肝病相关病死率分别为0.77/1000人年和11.77/1000人年，全因病死率分别为15.44/1000人 年、25.56/1000人 年；NAFLD随 访5~10年，其代谢综合征、2型糖尿病、心血管事件的发病风险分别增加3.22倍、1.86倍及1.64倍[4]。NAFLD的发病机制未明，除外“二次打击假说”，还有肠道微生态、内质网应激、自噬、免疫失调等。目前NAFLD发病机制、相关特效药尚无定论。传统中医药通过辨证用药，在临床中取得较好疗效。以下将中医药从痰论治本病的情况，及实验研究的相关文献综述如下。

1 古代医学对NAFLD的认识

NAFLD归于中医“积证”“肥气”“肝癖”“痞满”“湿阻”“胁痛”“痰浊”等范畴。NAFLD多由过食肥甘，情志不调，湿邪不化，劳逸失衡，形体肥胖，水谷精微运化失常，致使肝木不疏、脾土不运，随病情发展，痰湿、湿浊内蕴，导致痰瘀互结。《丹溪治法心要》云“胖人多痰湿”。“痰”是一种病理产物，又是发病病机，在疾病发生发展过程中发挥重要作用。《张氏医通·胁痛》云“饮食劳倦之伤，皆足以致痰凝气聚”。肝主疏泄，调气机，机体水液代谢失常则形成痰，气能行津，气行则痰湿易除。《证治准绳》云“脾虚不能分清浊，停津留液而生痰”。脾主运化，脾运化失常，则痰湿易生。《临证指南医案》云“初病湿热在经，久则瘀热入络”，在肝郁脾虚基础上，日久不愈，则痰蓄积日久，痰湿、湿浊郁而化成热痰。朱震亨《丹溪心法》云：“血受湿热，久必凝浊”。湿邪日久化热，湿热胶着经脉，则化生瘀阻。且痰为瘀之渐，瘀为痰之变。《景岳全书·痰饮》云“五脏之病，虽皆能生痰，然无不由于脾肾”，肾阳若是不足，气化不及，则痰湿瘀滞加重[5]。痰若蓄积，排出不及时，则可随气升降、无处不到，继发体内外许多复杂的病变，化生痰湿、痰热、痰瘀等。在疾病的诊疗中，把握化痰之法，加以辨证施治，则能取得较好的效果。

2 化痰法在NAFLD中的临床及实验研究

2.1 中药复方

2.1.1 理气化痰

《丹溪心法》云：“气顺则一身津液亦随气而顺矣”。穆杰[6]认为NAFLD病机是肝郁为始、痰湿致病，治疗上要重视从肝主疏泄论治。郑希妮[7]采用自拟降脂疏肝汤联合西药组治疗55例NAFLD(降脂疏肝汤组方：白术、泽泻、茯苓、决明子、荷叶、鸡内金、生山楂、丹参、陈皮、郁金、柴胡、法半夏、甘草)，结果总有效率观察组明显高于对照组(P<0.05)，对改善症状及肝功、改善肝组织脂肪样病变程度优于单纯西医治疗。关伟[8]运用逍遥丸治疗NAFLD大鼠，研究发现逍遥丸组的NAFLD肝郁脾虚证大鼠，其尿液中的乙酸、牛磺酸、肌酐、乳酸等共12个标志物发生回调，涉及能量代谢、糖代谢、IR等代谢途径的调节，从而起到治疗NAFLD的作用。肝主疏泄、调畅气机，气机畅，则津液可正常输布，若肝郁气滞，则津行不畅、痰湿内生，又痰阻气机，循环往复，所以治以化痰时，不可忽视肝主疏泄的重要性。

2.1.2 健脾化痰

王灵台认为脂肪肝的病机是脾虚痰阻，强调健脾化痰在治疗中的重要性[9]。熊文生等[10]自拟健脾化痰汤(组方：白术、法半夏、党参、泽兰、泽泻、茯苓、山楂、白背叶根、甘草)治疗30例NAFLD患者，对照组予壳脂胶囊治疗，结果：总有效率治疗组和对照组为90%比76.67%(P<0.05)。薛欣等[11]探讨健脾化痰汤(二陈汤合四君子汤)防治大鼠肝细胞脂肪变性的分子机制，研究表明健脾化痰汤对高脂饮食引起的大鼠脂肪肝、血脂增高、机体炎症状态，有一定的缓解作用，对肝脏的保护作用可能与促进巨噬细胞M2分化有关。Konstantin Kazankov[12]综述评估了巨噬细胞参与NASH中脂肪变性、炎症、纤维化发展的证据，认为巨噬细胞为靶点来治疗NAFLD的方法值得继续探索。脾运化失常，水液内停，化生痰饮等物。痰生于脾，亦化于脾，脾健则痰化，故治以健脾化痰。

2.1.3 清热化痰

巫翠玲等[13]以叶天士“初病湿热在经，久则瘀热入络”理论为基础探讨，认为NAFLD湿之阴邪与热之阳邪互结，具有黏滞、缠绵、易阻遏气机的特性，湿热蕴结在NAFLD早期临床辨证起到重要作用，故以清热祛湿活血为治法。鲍平波[14]认为脂肪肝病早中期多见湿热内阻型，治疗以清化湿热为主，根据王建康医师经验，采用甘露消毒丹加减(组方：绵茵陈、浙贝母、滑石、藿香、连翘、射干、淡黄芩、石菖蒲、炙甘草)治疗湿热型脂肪肝患者38例，对照组31例予中成药参芪肝康胶囊，二组比较总有效率89.5%比58.1%(P<0.05)。刘悦[15]研究96例NAFLD湿热证患者，对照组和观察组各48例，两组均予常规西医治疗，观察组在此基础上，加用茵陈蒿汤加减治疗，研究发现茵陈蒿汤加减对NAFLD湿热证疗效显著，可保护患者肝功能、改善肠道微生态环境，调节血清IL 10、IFN－γ水平。肠道微生物群失调是NAFLD的潜在病理因素，因此它是一个可行的治疗靶点[16]。肝脾失调，湿阻则化热，湿热蕴结而发病，故当治以清热化痰祛湿。

2.1.4 祛瘀化痰

NAFLD的重要病理机制是痰瘀互结，痰浊、瘀血为人体的内生病邪，既是病理因素，亦是病理产物。马万千[17]根据临床经验，谨守祛湿化瘀法，自拟化痰祛瘀方(组方：茵陈、丹参、决明子、山楂、陈皮、赤芍、当归、茯苓、柴胡、牡丹皮、白术、酒大黄、法半夏、甘草等)，结果提示较常规生活方式干预相比，化痰祛瘀方治疗痰瘀互结型NAFLD，可改善中医症状、肝功能，降低血脂水平。苟小军等[18]运用祛湿化瘀方作为治疗方剂，实验观察了NAFLD模型大鼠的血清游离脂肪酸谱，研究发现：祛湿化瘀方能降低饱和脂肪酸含量，并升高不饱和脂肪酸含量，改善大鼠肝脂变的程度，该研究从脂质代谢层面概括了该方抗NAFLD的作用原理。Juanwen Zhang等[19]通过一项横断面研究发现血清游离脂肪酸血水平(free fatty acid，FFA)是预测NAFLD受试者晚期纤维化(FIB-4≥1.3)的独立因素，NAFLD患者FFA水平升高的可能机制之一是IR，另一个可能机制是肝脏输出或利用FFA的能力受损。痰浊、瘀血互为因果、相互转化，痰化血可行，瘀去痰亦消，治疗时二者同时兼顾为治疗之要。

2.1.5 温阳化痰

《金匮要略》云“病痰饮者，当以温药和之”。费亚军等[20]将120例NAFLD患者，均分为2组，治疗组采用温阳通络祛浊方治疗(组成：桂枝、茯苓、苍术、白术、炙甘草、泽泻、桔梗、柴胡、升麻、姜黄、羌活、威灵仙)，对照组予西药治疗，结果提示治疗组、对照组临床疗效总有效率分别为90.00%和75.00%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。焦鼎[21]设对照组和观察组各42例，均予基础治疗，观察组再予温阳化浊通络方(白术、泽泻、郁金、绞股蓝、淫羊藿、石菖蒲、法半夏、姜黄、白芥子、沙苑子、桃仁、全蝎)，结果：观察组丙二醛、ALT、AST、瘦素水平低于对照组，超氧化物歧化酶、对氧磷酶、脂联素水平高于对照组(P<0.05)，提示温阳化浊通络方治疗NAFLD可改善肝脏氧化应激损伤改善病情。氧化应激和抗氧化标志物有助于评估疾病的病理状态和进展、评估NAFLD、NASH的氧化还原状态[22]。痰浊、脂浊为阴邪，当温阳化痰，脾运化、肾气化功能恢复，精液方正常输布，痰脂浊终可消散。

上述中医复方，以化痰疏通消导为主，兼以健脾、疏肝、化瘀、祛湿、温阳，其对NAFLD治疗的效果体现在临床症状的改善、肝功能的好转、血脂水平的下降、肝脏病变的改善等。其机制可能与改善糖代谢、IR、氧化应激损伤、减轻内质网应激与炎症反应、促进巨噬细胞M2分化、调节肠道微生态环境相关。以上化痰法治疗NAFLD的临床研究、实验研究，相互印证，体现中医药与现代医学的衔接。

2.2 外治疗法

王芹等[23]运用穴位埋线治疗NAFLD患者，痰湿型穴位加阴陵泉、丰隆，结果显示：穴位埋线治疗NAFLD在肝损害、肝脏脂肪病变具有疗效，痰湿组及对照组有效率分别87.5%和75.0%，说明穴位埋线对于痰湿体质的单纯性肥胖合并NAFLD患者效果更为明确。余敏等[24]对NAFLD大鼠进行电针丰隆穴，发现可调节脂质代谢，下调p-PERK、p-IRE1α蛋白及TNF-α、IL-6 mRNA的表达水平、减轻内质网应激、降低炎症反应。魏丹蕾等[25]对高脂血症大鼠进行丰隆穴、太冲穴刺络泻血，发现此法可通过降低相关炎性因子(IL-6、IL-18和TNF-α)的表达，减轻脂肪病变、IR、糖脂代谢紊乱，改善NAFLD肝组织中的脂肪变。

2.3 单药研究

茵陈具理气开郁、宣发湿气之功，贾宁等[26]研究发现高脂诱导的NAFLD小鼠肝脏在低剂量茵陈作用下，能减少TG沉积，可能与激活p38 MAPK通路，促进自噬有关。泽泻具有利水、渗湿、泄热、化浊降脂的功效，药理研究表明：泽泻醇提物、水提物及一些单体类成分，具有利尿、抗结石、保护肾脏、降血脂、保肝、降血糖、抗癌、抗氧化损伤、抗炎、抗补体等作用[27]。陈皮可理气、健脾、燥湿、化痰，陈袁等[28]研究陈皮素对NAFLD大鼠的作用，发现陈皮素可减轻NAFLD大鼠肝损伤，机制可能与抑制PI3K/Akt通路促进自噬有关。

3 总结

“肥人多痰湿”，痰湿贯穿于NAFLD的整个过程，化痰是治疗的关键。本文从理论、实验、临床研究，对化痰法治疗NAFLD的文献做了初步的整理。相关临床研究证明了化痰法，兼以健脾、化瘀、疏肝、清热等在NAFLD治疗中的临床疗效，且通过实验研究表明这可能与改善糖代谢、IR、氧化应激损伤、减轻内质网应激及炎症反应、促进巨噬细胞M2分化、调节肠道微生态环境相关。提示临床中药汤剂、针刺、穴位敷贴等中医传统方法治疗NAFLD具有疗效，展现了中医传统治疗方法化痰辨治NAFLD的优势。但人们对NAFLD疾病的不重视、中药、外治长期治疗的难以坚持是不得不考虑的问题。且多中心、大样本、双盲随机对照研究等方面报道较少，随着科学技术、医学水平的进步，以及对治疗的迫切，未来仍需要更多临床与实验相互印证的研究，有益于提高NAFLD的诊治水平。