基于“低氧”机制探讨糖尿病肾脏病“壮火食气”的科学内涵

艾思南 王珍 郑慧娟 郭敬 高亚斌 刘相均 张帆 申玥 王耀献

“壮火食气”理论古来有之，受到广大中医学者的认可和推崇。该理论在临床运用时往往会收到意料之外的效果，故其现代科学本质一直是众多学者研究的热点。在糖尿病肾脏病发生发展过程中，“壮火食气”理论已经被部分大家认可并推崇。现代研究发现，糖尿病患者肾脏的“低氧”机制对糖尿病肾脏病的发生发展有重要影响。本文在中医经典理论的基础上结合现代科学研究成果，从糖尿病肾脏病“低氧”机制角度对“壮火食气”的物质基础与科学内涵进行探讨。

1 糖尿病肾脏病中“壮火食气”病机探讨

1.1 “壮火食气”的概念

老子云“物壮则老”[1]，在自然界的规律中，事物的强壮是走向衰老的开始。“壮火食气”语出《素问·阴阳应象大论篇》：“壮火之气衰，少火之气壮；壮火食气，气食少火；壮火散气，少火生气。”关于“壮火食气”的理解，《康熙字典》对“壮”“食”的解释为：壮，大也，又强也，盛也。食，消也。因此“壮火食气”的意思即为大火消耗了人体之气。“少火生气”“壮火食气”在机体内可以理解为：生理情况下，人体需要温和的阳气来维持机体的正常生命活动，如《内经》云“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰”，这里的“阳气”即是“少火”，是人的生命之火，可以推动人体的生长发育，对机体有温煦、蒸熏作用，是机体运动下去的动力源泉；病理情况下，无论是内生或是外感的火热邪气，都会成为一种病理因素，即“壮火”，进一步消耗人体的正气。

1.2 “壮火食气”理论在糖尿病肾脏病中的应用

现代人生活方式的转变、饮食结构的变化、生活压力的增长无疑为“壮火”的产生添薪加柴。从病因上来看，糖尿病肾脏病的病因即为消渴病的病因，有因饮食不节而生内热发为消渴，如《素问·奇病论篇》说：“此肥美之所发也……肥者令人内热……转为消渴。”有因情志失调而生内热发为消渴，如《临证指南医案·三消》云：“心境愁郁，内火自燃，乃消症大病。”有因劳欲失度而生内热发为消渴，如《外台秘要·消渴·消中》云：“房劳过度，致令肾气虚耗，下焦生热，热则肾燥，肾燥则渴。”无论是伤于饮食不节、情志失调或劳逸过度，其核心都归结于“火热”之邪，即是“壮火”。现代医家对于糖尿病肾脏病核心病机的认识基本沿袭了古代医家的看法，认为“热伤气阴”是糖尿病肾脏病的发病关键。如南征教授认为肾消系膜原伏热，痰浊、瘀血、毒邪聚于内[2]；赵宗江教授认为糖尿病肾脏病本为阴虚燥热，致气血阴阳皆衰而发为肾痿[3]；仝小林等[4]认为糖尿病肾脏病分为“脾瘅肾病”和“消瘅肾病”，二者有实热与虚热之分；李平教授认为糖尿病肾脏病初期患者普遍存在肾阴虚内热的表现，早、中期气阴两虚最为多见[5]。国医大师吕仁和在整理古代文献的基础上，参照现代医学有关认识，结合临床实际，对糖尿病肾脏病系统进行了证候学研究，认为糖尿病肾脏病病位始终不离肾脏，中医病名定为“消渴病肾病”，目前“消渴病肾病”这一病名获得了广泛的认可[6]。吕仁和国医大师提出糖尿病肾脏病的发病机制是消渴病治不得法，热邪下注肾络，热伤气阴，久之气虚血瘀，络脉瘀闭发为肾络癥瘕。王耀献教授强调热邪是糖尿病肾脏病的重要发病因素，并且贯穿于糖尿病肾脏病的始终。总之，当代医家普遍认为“热邪”在糖尿病肾脏病病机转变中起到至关重要的作用[7]。热邪下注肾络，壮火食气，耗伤肾脏气阴，为本病早期发病的核心病机。其中“散气”为病程发展的转变，气虚不能行血，进一步发展成为气虚血瘀证，最终发展为“肾络癥瘕”。但是对于“壮火食气”为何在肾脏中的反应尤为显著，至今尚未能从科学的机制予以解释。

2 糖尿病肾脏病“低氧”机制与“壮火食气”的联系

2.1 “低氧”机制在糖尿病肾脏病中的发生及致病作用

生理情况下，肾脏接受心脏输出血流量的25%，但只消耗氧气的10%[8]。如果氧气全部输送到肾实质，高氧浓度对细胞是不利的，因此肾脏存在一种抗氧化防御机制以对抗高氧对其造成的伤害。肾脏中动、静脉逆流且相邻，在这种结构下，氧气可以直接从动脉扩散到静脉，因此到达肾实质的氧气只占肾动脉中的一部分，使肾实质的氧含量维持在相对稳定的水平[9]。在糖尿病患者的肾脏中，当血糖持续升高、超过糖原合成和葡萄糖氧化分解能力时，多元醇通路、己糖胺等途径会被激活。当血糖持续升高，酵解葡萄糖的酶呈饱和状态，过剩的葡萄糖不能通过正常的途径酵解，而经多元醇、己糖胺等旁路代谢，这些不完全糖酵解在产生等量的能量时会消耗更多的氧气[10]。另外，近端肾小管的葡萄糖重吸收是肾脏耗氧的主要原因之一，由于糖尿病患者的肾脏处于高滤过状态，近端肾小管通过钠-葡萄糖协同转运蛋白增加钠和葡萄糖的重吸收，进一步通过钠钾ATP酶主动转运方式运输至内环境中，导致近端肾小管氧消耗增加[11]。在这两点因素的作用下，糖尿病患者的肾脏耗氧量较常人大幅度增加。同时，由于这种抗氧化防御机制的存在，糖尿病肾脏病患者肾实质的耗氧量增加，导致肾脏静脉氧气含量降低，从而导致肾脏动、静脉的氧气含量差值增大，动脉扩散到静脉的氧增多，进一步导致肾实质的缺氧[10]。低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是组织细胞中应对缺氧环境的一种重要调节因子，可通过感知细胞内缺氧环境调节氧气的供应。在糖尿病肾脏病中，组织细胞缺氧使得HIF-1α在组织内含量上升，这与糖尿病肾脏病的蛋白尿及肾纤维化的发展有密切联系。Kurihara等[12]研究发现，HIF-1α/VEGF 通过激活酪氨酸激酶受体调节血管内皮细胞的增殖和迁移，增强血管通透性，导致早期超滤，是蛋白尿的形成原因之一。有研究显示大鼠肾脏转化生长因子β和 HIF 之间潜在的信号相互作用可以促进肾纤维化的发生[13]。在瘢痕组织中，HIF-1α激活 TGF-β/Smad 和 TLR4/MyD88/NF-κB 通路，这两种途径的相互作用或可促进瘢痕疙瘩的发生发展。由此可见，低氧诱导因子的异常激活会导致蛋白尿的产生和肾纤维化的进展[14]。

2.2 基于“低氧”机制探讨“壮火食气”的科学内涵

一身之气包括先天之元气和后天之宗气，后天之宗气是由水谷精微之气与自然界的清气相结合并生成于胸中的气，其中自然之清气即氧气。宗气一方面上出于肺，循喉咙而走息道，推动呼吸，一方面贯注心脉，推动血行。三焦为诸气运行的通道，宗气还可沿三焦向下运行于下焦，以资先天元气，故肾气的充养亦需要氧气的资助。在糖尿病肾脏病中，正常的血糖为脾胃运化所产生的水谷之气。《素问·阴阳别论篇》曰：“二阳结，谓胃及大肠俱热结也。肠胃藏热，则喜消水谷。”而高糖则为脾胃“喜消水谷”所产过剩的“气”。朱震亨在《丹溪心法》提到“气有余便是火”，其实血流中的高糖可以理解为一种“壮火”，这种“壮火”循经脉流行，下注肾络，鼓动经气，导致肾脏经气胀满，表现出糖尿病患者肾脏中的“高灌注、高滤过”特点。前期课题研究亦发现糖尿病肾脏病早期内热证患者肾小球滤过率明显增加，并与肾脏高滤过呈正相关[12]。结合糖尿病肾脏病的低氧机制，这种“壮火”带来的“高灌注、高滤过”特点并没有为肾脏提供更多的氧气供应，反而由于肾脏的抗氧化机制和耗氧量增大导致肾脏的进一步缺氧。而肾气的生成依赖于氧气的供应，进一步说即是“壮火”消耗了“肾气”。“肾气”广义上指先天之气，可充养五脏，主五脏生长和发育机能的活动；狭义的“肾气”即指肾脏的功能活动。不论广义狭义，肾气的消耗伴随着肾体失用、肾失固摄，随之而来的便是蛋白尿的产生和肾功能的减退。

2.3 基于“低氧”介导肾纤维化探讨“因热致癥”病机

国医大师吕仁和提出糖尿病肾脏病“肾络癥瘕”理论，王耀献教授在此基础上，强调“热邪”作为病因的重要性，认为热邪贯穿糖尿病肾脏病的始终，完善了“因热致癥”理论[7,15]，但是“因热致癥”从无形到有形的过程尚有待于进一步科学阐释。基于糖尿病肾脏病“低氧”机制，糖尿病肾脏病患者肾脏的缺氧会促使肾脏组织中的HIF-1α过度蓄积。HIF-1α的过度蓄积，一方面通过靶向生成血管内皮生长因子等物质改善血流[12]，而血管内皮生长因子会改变血管的通透性，使血管内皮增生；另一方面，由于高灌注、高滤过的根本原因无法解决，缺氧仍然存在，HIF将通过与转化生长因子β等以协同作用及诱发炎症反应等方式促进组织纤维化以降低氧耗[13-14]。低氧诱导因子在这个过程中起到桥梁作用，体现了气虚转向血瘀、从无形到有形的转变。气虚血瘀日久，肾络癥瘕形成。上述分析为“因热致癥”理论提供了一种科学的解释。

3 基于“低氧”机制和“壮火食气”理论探讨糖尿病肾脏病的临床治疗

3.1 “气火同治”糖尿病肾脏病的现代研究

在糖尿病肾脏病的治疗中，“火”和“气”两个方面非常重要。相关临床研究表明，运用清热法、益气法治疗糖尿病肾脏病取得了良好的效果，例如葛根芩连汤加减治疗糖尿病肾脏病可明显改善患者临床症状，降低尿蛋白排泄率，且通过阻断血管内皮生长因子的分泌可能可以实现治疗糖尿病肾脏病的目的[16]。当归补血汤等益气药用于治疗糖尿病肾脏病，在降低患者血压、尿蛋白及改善肾功能较对照组有统计学差异[17]。药理研究表明，清热类药物能改善糖尿病患者肾中高血糖、高灌注、高滤过状态，如连翘有效成分可通过调节氧化应激及胰岛素分泌降低链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的血糖水平[18]。牛蒡子提取物牛蒡子苷可降低糖尿病肾病大鼠尿蛋白的排泄，降低肾脏指数，改善肾脏病理，其作用机制可能与调控肾小球滤过屏障中相关蛋白的表达有关[19]。而益气类药物能延缓糖尿病肾脏病肾纤维化的进展，黄芪可以延迟或抑制Nephrin蛋白质损伤并维持足细胞结构和功能的完整性，从而减少蛋白尿[20]。人参多糖通过cAMP/PKA/CREB信号通路发挥抗糖尿病肾脏病肾脏纤维化作用[21]。

3.2 “气火同治”的意义及临床应用

从现代医学角度理解，清热法可能能够从源头上改善糖尿病肾脏病高灌注、高滤过的状态，阻断了肾脏病缺氧的病因；益气法可能能够改善了肾实质的氧供，减少低氧诱导因子的蓄积，从而进一步阻断肾脏病的发展。临床处方遣药中，清热法和益气法两者有机结合可以达到更好的效果，既注重从源头上治疗“火”，又注重补充人体之“气”，采取“气火同治”二者兼顾的方法，以清热不伤正、补气不助火为佳。李东垣在治疗内热伤中证之法有两端，即甘温除热和升阳散火，其代表方为补中益气汤和升阳散火汤。对于清热的治法，不宜以清热解毒来清除内热，以防戕伐正气、助邪留滞，当用清宣凉开之品给邪以出路，又不伤正气；在补气方面，宜生“少火”，使用气味温和、不具攻伐之性的药物，如人参、黄芪等，这类药物可以补充人体的阳气；不宜助“壮火”，慎用气味刚烈、具有攻伐之性的药物，如附子、细辛等。王耀献教授强调糖尿病肾脏病中“热邪”的关键作用，要补虚托化、清透内热、益气固本、活血消癥，方能从根本上清除内热，达到益气扶正不留邪、祛浊清热不伤正、活血消癥畅其道，方能使热邪从根本上消失殆尽，打断致病链条[7]。

4 小结

“壮火食气”是朴素的中医学理论，也是涉及多个脏腑多个系统的病理过程。随着生活方式和饮食习惯的改变，以“壮火”为主要特征的疾病逐渐增多，涉及心血管、内分泌、消化等多个系统。因此，探索并深化对“壮火食气”这一中医经典理论的科学认识就显得尤为重要。本文讨论了糖尿病肾脏病中“壮火”“气”的中医物质基础，“壮火食气”与糖尿病肾脏“低氧”机制内在联系，试图从糖尿病肾脏缺氧的角度揭示“壮火食气”的理论内涵，从而进一步探讨糖尿病肾脏病病机的科学内涵。综上，糖尿病肾脏病的“低氧”机制或许能够作为研究“壮火食气”的切入点，值得进一步的深入研究。