子宫内膜增殖症的诊疗研究进展

莫晓晨

（广西宾阳县人民医院 妇产科，广西 南宁 530400）

1 定义及分型

子宫内膜增殖症属于是子宫内膜腺体增生和（或）腺体间质比例增加的子宫内膜增生性疾病。内膜增生的分类在国内外尚不统一[1]。中国一直采用的是2003年修正版的WHO分类，以内膜增生疾病程度分为增生内膜、简单增生、复杂增生、不典型增生。随着科学的不断进步，对子宫内膜增生病患的诊治和预后因增生的不典型与无不典型造成较大差异，因此2014年修订版的WHO根据子宫内膜增生中细胞是否不典型分为：子宫内膜增生不伴不典型增生（EH）；子宫内膜不典型增生（AH）[2]。依据子宫内膜上皮内瘤样变（EIN）分为：良性子宫内膜增生（BH/EH）；子宫内膜内皮瘤样变（EIN）与子宫内膜不典型增生相符；内膜腺癌（ECa）。

EH是由于腺体结构大小、形态的不规则变化、腺体/间质比值升高，且子宫内膜增生细胞无不典型变化导致的，有1%～3%风险发展成分化良好的子宫内膜癌。AH是因子宫内膜过度增生其腺体内细胞存在异型性，不过尚无明确浸润证据。多发病于50～54岁，子宫内膜不典型增生患者中约有25%～40%同时患有子宫内膜癌[3]。在AH/EIN患者中约有1/4～1/3病患确诊后1年内或马上实施子宫全切手术的时候均发现有子宫内膜癌，且AH患者发生ECa的长期风险提高至14～45倍[4]。

2 发病机制

子宫内膜增殖症病因尚未阐明，普遍认为与长期雌激素刺激、缺乏孕激素拮抗有关，因为体内的内、外源性雌激素的持续作用，缺乏孕激素拮抗，子宫内膜难以从增殖期转化为分泌期，从而引起子宫内膜增生异常。子宫内膜增生的高危因素包括：①育龄期妇女患有多囊卵巢综合征等疾病多是由于长时间不排卵或少排卵导致；②肥胖：体内多余脂肪转化成雌激素，长期刺激子宫内膜而诱发；③高血压、糖尿病；④雌孕激素分泌紊乱（月经不调）；⑤长期服用/过度补充雌激素的妇女；⑥长期服用他莫昔酚的妇女，乳腺癌术后长期使用他莫昔芬连续使用24～35个月，子宫内膜癌发生率增高26.0%[5]；⑦胰岛素抵抗、代谢综合征；⑧子宫内膜癌、卵巢癌等肿瘤家族史。子宫内膜炎症反应亦可增加子宫内膜增殖症、子宫内膜恶性病变发生率：分娩、流产、节育器放置等均为子宫内膜增殖症的独立危险因素，可能是由于上述原因能引起子宫内膜发生感染，从而能持续、刺激内膜细胞，导致其增殖异常。

3 诊断

EH诊断时结合患者临床表现、影像学、组织病理检查，具体如下。

3.1 临床表现。子宫内膜增生常见的临床症状是子宫不规则阴道出血、异常阴道排液等，甚至有些子宫内膜增生无临床症状，只能在超声检测下提示子宫内膜回声不均匀与子宫内膜增生高度相关。①异常子宫出血：在育龄妇女中临床症状多以子宫不规则出血、延长/缩短经期、血量多少不定、偶有经间出血等表现，有90%以上的绝经妇女在患有子宫内膜癌后表现出阴道出血。②其他症状：包括阴道异常排液、宫腔积液、下腹疼痛等[6]。

3.2 影像学检查。经阴道超声能发现患者子宫内膜厚度、MRI还能确定有无肿瘤、大小、等，能一定程度的检测出内膜增生，进一步做组织病理检查：子宫内膜吸取活检、诊断性刮宫、宫腔镜子下子宫内膜活检，以子宫内膜可见增生腺体病理学检查为诊断标准。以诊断性刮宫方式获取子宫内膜标本，绝经妇女、阴道出血患者，检出大于等于4～5 mm的子宫内膜厚度，建议给予子宫内膜活检；未绝经女性出现异常子宫出血，其内膜厚度超过20 mm实施子宫内膜活检。国外学者研究表明[7]：子宫内膜活检检出患者子宫内膜厚度小于等于8 mm则诊断子宫内膜无恶性病变灵敏度83.9%、特异度58.8%。MRI：该检查方法具有较高的组织分辨率，能清晰的显示子宫内膜厚度和子宫内膜与肌间结合带的完整性，能实现不同疾病的诊断、鉴别。

3.3 组织病理学检查。组织病理学检查是子宫内膜增殖症，镜下以结构异型性为主，腺体/间质比值高于1:1，表现出重度或明显腺体扩张，且大小、形态不规则，但子宫内膜细胞无显著异型性。目前，临床上常以诊断性刮宫以及宫腔镜下获取的方式获得组织学样本。诊断性刮宫是子宫内膜增殖症患者中常用的获取组织方法，经过样本管取样的内膜吸取活检法其漏取率相对诊断刮宫较高，但无足够临床依据；而宫腔镜标本获取较诊断性刮宫更准确、灵敏，若有子宫内膜息肉、分散病灶内的内膜增生，须在宫腔镜下进行活检，让获得的组织标本得到最大程度地利用[8]。近年来，随着医疗技术的不断发展，宫腔镜窄带成像（NBI）也开始用于子宫内膜病变，窄带成像（NBI）是一种新的内镜技术，通过缩短可见光谱的范围，使得粘膜浅层微血管和粘膜表面的微结构增强。所使用的光谱波长范围为（415±30）nm和（540±30）nm。在妇科，NBI最近已被用诊断子宫内膜病变。

4 治疗

子宫内膜不伴不典型增生（EH）对于EH的治疗主要是防空内膜癌的出现：异常子宫出血的控制、子宫内膜的逆转、患者进展分化的预防。

4.1 药物治疗

4.1.1 常用治疗药物：药物治疗为首选治疗方式：①孕激素后半周期序贯疗法：常用的治疗药物有：10～20 mg/d的醋酸甲羟孕酮、5 mg/d 的炔诺酮、10～20 mg/d 的地屈孕酮、300 mg/d的黄体酮胶囊、80 mg/d的醋酸甲地孕酮，坚持用药3～6个周期且每周期用药13天，以月经周期的11-16天为起始，能达到80%以上的内膜逆转率。②孕激素连续治疗：采用甲羟孕酮10～20 mg/d、炔诺酮10～15 mg/d，连续用药3～6个周期。③含左炔诺孕酮的宫内节育系统（LNG-IUS）治疗：其效果显著，也是国外常用的治疗无不典型增生子宫内膜增生的首选方案，因在植入后能连续使用6个月至5年的时间且副作用少，可达到100%的内膜逆转率[9]。

4.1.2 药物治疗随访：①评估疗效：每6～12个月行一次内膜活检，建议无症状、子宫保留且活检两次结果为阴的女性；治疗期妇女，每3个月进行内膜活检，以诊断性刮宫或者诊断性刮宫联合宫腔镜模式给予患者在用药过程中或者撤退性出血后进行疗效评估，为患者再次制定合理的治疗方案，以内膜活检连续两次为阴性停止治疗，后续定期复查；②去除风险因素：规避可导致内膜增生的各种诱因：血糖、肥胖等；③不良反应监测：对患者进行定期随访，密切关注各相应指标水平变化，避免在长期服用孕激素的情况下并发其他疾病[10]。

4.2 国内运用其他药物（促性腺激素释放激素类似物、米非司酮、促排卵药物和二甲双胍等）治疗的新进展。

4.2.1 促性腺激素释放激素类似物：采用人工合成的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）：采用外源性GnRH-a占据垂体的GnRH受体同时垂体对其不反应，进而影响卵巢轴，减少卵巢激素分泌与绝经后水平持平，常用药物有[11]：戈舌瑞林、曲谱瑞林、亮丙瑞林等；促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）主要目的在于切断二聚体复合物的形成和信号的传递，进一步的抑制黄体生成激素及卵泡刺激素的释放，常用药物：西曲瑞克，加尼瑞克等。有研究报道[12]，GnRH-a能直接抑制子宫内膜增生，且治疗子宫内膜不典型增生有较好的成效，同时有效率高达100%在治疗轻度不典型增生时，有效率为87.5%在治疗中度不典型增生时，对比孕激素治疗效果差异不显著，针对重度不典型增生的治疗效果明显低于孕激素治疗成效。与每天服用孕激素治疗相比减少了重复性，采用GnRH-a仅需一月注射1次，患者的依从性相对提高，降低患者肝肾脏器官功能的损伤，其不足便是价格偏高。

4.2.2 米非司酮：米非司酮为孕激素拮抗剂也是19-去甲睾丸酮的衍生物，在受体中进行拮抗作用进而导致内膜萎缩。米非司酮下丘脑中发挥拮抗作用，抑制分泌促黄体激素释放激素，直接影响卵细胞中的雌二醇等激素分泌，诱使内膜萎缩并干扰内膜中血管，减少内膜雌激素受体的灵敏度，致使增生细胞死亡。

4.2.3 促排卵药：针对青春期和育龄期患者可使用促排卵药，能促进卵巢排卵后产生内源性黄体酮同时抵抗雌激素内膜增生。该治疗方法仅适用于无不典型子宫内膜增生患者，但不建议长期使用，推荐用药：氯米酚、人绒毛膜促性腺激素、尿促性腺激素等。

4.2.4 二甲双胍：子宫内膜癌被胰岛素抵抗、高胰岛素血症、代谢紊乱等影响，且子宫内膜增生和复发性子宫内膜增生、子宫内膜不典型增生也被直接影响，鉴于此，葡萄糖和胰岛素代谢是子宫内膜癌和子宫内膜增生的关键。因临床相关研究数据偏少，还需在二甲双胍治疗时进一步研究患者的其他疾病影响因素之间的相关联性，以开阔此类研究的前景。

4.3 手术治疗。EH患者不建议全子宫切除，必要时可选择手术治疗：①由EH发展成AH且患者不愿再进行药物治疗；②经过治疗检测已转为阴性的患者再次疾病复发；③治疗一年的EH患者其内膜逆转率为0；④子宫不间断异常出血患者；⑤患者不能坚持定期随访并且依从性不高。这几类患者以全子宫切除手术为最佳。

对于有生育要求的患者或不能耐受手术的患者应选择药物治疗，保留生育治疗的适应证：①患者自行要求生育能力保留；②不超过45岁的患者；③用药、妊娠无禁忌患者；④依从性高、能定期复查和随访的患者。患者保留生育的治疗方法：①160 mg的醋酸甲地孕酮、250 mg的醋酸甲羟孕酮，均为每天口服2次；②含左炔诺孕酮的宫内节育系统（LNG-IUS），研究[3]认为LNGIUS对AH/EIN的逆转率约90%。患者治疗9至12个月后病情改善不大或者更严重需采取手术治疗，一般情况下在6～9个月时其子宫内膜可完全逆转。每6～12个月行一次内膜活检，建议无症状、子宫保留且活检两次结果为阴的女性；治疗期妇女，每3个月进行内膜活检，以诊断性刮宫或者诊断性刮宫联合宫腔镜模式给予患者在用药过程中或者撤退性出血后进行疗效评估，为患者再次制定合理的治疗方案，以内膜活检连续两次为阴性停止治疗，后续定期复查。要求生育患者在至少有一次子宫内膜活检转阴后尽快妊娠，考虑到该病患者多数存在排卵障碍，自然妊娠概率普遍偏低，多数采取促排卵方式进行生育治疗，而没生育要求患者一般给予孕激素后半周期序贯疗法或选择含左炔诺孕酮的宫内节育系统进行治疗[14]。完成生育的患者国外建议产后尽快手术切除子宫，国内对此处理尚有争议，建议长期随访、观察。