首次腰穿检查脑脊液细胞数正常的儿童化脓性脑膜炎临床分析

魏烁瑾，王建东，靳培娜，谢垒，方敩，禚志红，王怀立

(郑州大学第一附属医院 儿童重症医学科，河南 郑州 450052)

化脓性脑膜炎(purulent meningitis，PM)是儿童常见的急性中枢系统感染性疾病，多发于5岁以下，婴幼儿多见[1]。PM起病急，进展快，致死率和致残率较高，存活者中有30%～50%留有神经系统后遗症[2]，早期诊断，及时恰当的抗生素治疗是降低病死率和致残率的关键。腰穿脑脊液检查是诊断PM的重要方法，典型的PM脑脊液改变为细胞数及脑脊液蛋白明显升高，糖降低。然而，临床中少数PM患儿首次脑脊液细胞数可完全正常，此时容易误诊，延迟抗感染治疗，增加不良预后。本文回顾性分析17例首次腰穿检查脑脊液细胞数在正常范围内的儿童PM病例资料，探讨其临床特征及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年1月至2019年8月在郑州大学第一附属医院确诊的17例首次腰穿检查脑脊液细胞数正常的PM患儿为研究对象，参照《诸福棠实用儿科学》化脓性脑膜炎的诊断标准[3]：(1)突起高热、头痛、呕吐，有不同程度的意识障碍、抽搐，小婴儿表现为激惹、不安、目光凝视；(2)脑膜刺激征(颈抵抗、Brudzinski征和Kerning征阳性)及颅内压增高征，婴儿有前囟饱满、颅缝增宽，重者出现脑疝；(3)脑脊液检查，脑脊液白细胞总数>500×106L-1，以中性粒细胞为主，糖水平显著降低，蛋白明显增高，脑脊液葡萄糖/血清葡萄糖比值下降(参考范围：新生儿≤0.6，2个月以上≤0.4[4])。满足(1)～(3)可临床诊断或者满足脑脊液细菌培养或涂片阳性可确诊。脑脊液白细胞数正常范围参考《诸福棠实用儿科学》[3]：≤1岁，(0～20)×106L-1；>1岁，(0～10)×106L-1。

1.2 研究方法对17例患儿的临床资料进行回顾性分析，包括发病年龄、性别、临床表现、脑脊液检查(常规、生化、涂片、培养)、血常规、炎症指标、血培养、影像学检查、治疗经过及预后。

1.3 统计分析描述性分析，计数资料以率(%)表示，计量资料以中位数和范围表示。

2 结果

2.1 一般资料共纳入首次腰穿脑脊液细胞数正常的PM患儿17例，其中男10例(58.8%)，女7例(41.2%)；年龄为2 d～11岁，中位年龄为1个月；从症状出现至确诊为PM的时间为1～38 d，中位时间为7 d；总病程为3～62 d，中位病程为29 d。年龄小于1岁有14例，占82.3%，入院时病情危重患儿4例，占23.5%。

2.2 临床表现17例患儿中发热16例(94.1%)，抽搐7例(41.2%)，意识障碍2例(11.8%)，呕吐2例(11.8%)，腹泻2例(11.8%)，头痛1例(5.9%)，颈强直1例(5.9%)，囟门张力高2例(11.8%)，皮肤出血点及淤斑3例(17.6%)，四肢肌张力高2例(11.8%)，四肢肌张力减低1例(5.9%)，巴氏征阳性7例(41.2%)，克氏征阳性1例(5.9%)，踝阵挛阳性1例(5.9%)。

2.3 实验室检查6例患儿外周血白细胞计数、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)升高。6例患儿外周血白细胞计数增高(10.97～20.90)×109L，以中性粒细胞为主，11例正常。9例患儿CRP升高22.48～>200 mg·L-1，8例正常。11例患儿PCT升高2.47～90.27 μg·L-1，6例正常。首次腰穿脑脊液检查示：外观呈无色、淡黄，脑脊液蛋白为0.14～1.60 g·L-1，7例(41.2%)患儿脑脊液蛋白升高。脑脊液葡萄糖为0.40～4.62 mmol·L-1，11例(64.7%)患儿脑脊液葡萄糖降低，5例(29.4%)患儿脑脊液葡萄糖/血清葡萄糖比值降低，7例(41.2%)患儿脑脊液蛋白升高同时伴脑脊液糖降低，脑脊液乳酸为1.30～3.10 mmol·L-1，4例(23.5%)患儿脑脊液乳酸升高。16例患儿接受第2次腰穿检查，其中10例(62.5%)脑脊液细胞数明显升高。病原学检查提示单纯血培养阳性3例(17.6%)，分别为肺炎链球菌1例，革兰阳性菌1例，屎肠球菌1例。单纯脑脊液培养阳性2例(11.8%)，分别为粪肠球菌1例，微球菌属1例，脑脊液格兰染色示双球菌1例(5.9%)。

2.4 影像学检查12例患儿接受头颅MRI、CT检查，其中5例(41.7%)MRI检查未见明显异常，5例(41.7%)MRI检查异常，2例(16.7%)头颅CT异常。1例(8.3%)MRI示硬膜下积液，1例(8.3%)示右顶叶异常信号，1例(8.3%)右侧颞枕叶皮质稍肿胀，左侧额顶叶、右侧额顶叶交界区、右侧枕叶异常信号，双侧大脑半球沟稍加深，1例(8.3%)示双侧额叶点状脑白质脱髓鞘。头颅CT异常2例(16.7%)，1例(8.3%)示双侧大脑、小脑半球及基底节区缺血性改变，弥漫性脑萎缩，1例(8.3%)示硬膜下积液。

2.5 合并症6例(35.3%)合并肺炎，4例(23.5%)合并脓毒症，1例(5.9%)合并胆汁淤积症，1例(5.9%)合并肛门闭锁并直肠会阴瘘，3例(17.6%)合并贫血，2例(11.8%)有脑外伤病史。

2.6 并发症3例(17.6%)并发脑损伤，3例(17.6%)并发呼吸衰竭，2例(11.8%)并发硬膜下积液，1例(5.9%)并发脑积水，1例(5.9%)并发低钠血症。

2.7 治疗及预后17例患儿中，首次腰穿前有5例患儿接受青霉素联合三代头孢菌素类或者单独接受三代头孢菌素类经验性治疗，8例未接受经验性治疗，4例入院前用药不详。入院后均给予经验性治疗，住院期间2例死亡，病死率占11.8%，其余15例出院后随访1～2 a，3例(17.6%)失访，1例发育落后，预后不良发生率占5.9%，其余11例(64.7%)未遗留后遗症。

3 讨论

脑脊液常规检查常作为PM诊断的重要参考，脑脊液细胞数明显升高往往支持PM的诊断，但极少数PM患儿首次腰穿脑脊液细胞数正常。Polk等[5]对一家大型儿童医院6 a内就诊的261例PM患儿研究发现，7例(2.7%)患儿最初的脑脊液检查结果正常，而脑脊液细菌培养阳性，脑脊液细胞数正常的病例占所有病例的0.5%～12%。Harmony等[6]对9 111例接受腰穿检查的新生儿研究发现，95例(1%)经脑脊液培养确诊为PM的患儿脑脊液检查正常。

PM脑脊液细胞数早期正常可能因为在疾病的早期，或者机体出现严重感染，病情进展迅速时，机体缺少足够的炎症反应时间[7]。在发病14～16 h后，血液中的中性粒细胞渗入脑脊液中，此时中性粒细胞吞噬能力弱，脑脊液中补体水平低，吞噬细胞活性不足，致病菌可以缓慢生长[8]。发病后24～48 h脑脊液中出现炎症反应，24 h后重复腰穿可获得典型改变[3]。本研究的患儿中，有8例(47.1%)在发病24 h内接受腰穿检查，首次脑脊液细胞数均正常，5例(29.4%)蛋白升高，4例(23.5%)脑脊液葡萄糖/血清葡萄糖比值明显下降，3例(17.6%)乳酸升高，符合PM脑脊液生化改变特点。1例(5.9%)血培养为革兰阳性菌，1例(5.9%)脑脊液革兰染色为双球菌。有7例(41.2%)因临床表现支持PM接受第2次腰穿检查，距离首次腰穿的时间为2～12 h。脑脊液细胞数增高4例(57.1%)，其中3例(42.9%)脑脊液为PM典型改变，1例脑脊液细菌培养为微球菌属。因此，当早期脑脊液检查细胞数正常时，可能是尚未达到脑脊液炎症反应时间，需根据脑脊液糖、氯化物、蛋白及乳酸等生化指标综合判断，如临床表现高度符合PM，及时行第2次腰穿检查，即使脑脊液细胞数正常，亦可能培养出致病菌。PM脑脊液细胞数正常可能与年龄相关，研究显示，低龄或高龄及存在免疫系统缺陷者会出现此种情况[9-10]。本研究患儿中1岁龄以下占82.3%，需考虑患儿低龄，免疫系统尚未发育成熟，机体免疫应答低下的情况。但Troendle等[11]研究显示，PM脑脊液细胞数正常的现象可能发生在任何年龄段。早期不规则使用抗生素治疗可能导致PM脑脊液细胞数及分类改变不典型，容易造成误诊[8,12-15]。李涛等[13]指出，不是每个细菌性脑膜炎患者都有脑脊液异常，脑脊液细胞数改变可能与抗生素使用，腰穿时间(病程早期或晚期)及患者的免疫功能相关。本研究患儿的脑脊液改变不典型也可能与上述因素有关。

脑脊液病原学检查是诊断PM的可靠标准，但其需要时间较长，且阳性率低，不利于早期诊断。外周血CRP、PCT在细菌感染早期即升高，恢复期下降，这些试验虽为非特异性检查，但与血培养相比，简便、反应快速、定量准确，与细菌感染性疾病的病程、疗效有关，有利于细菌感染的早期诊断、鉴别诊断及预后估计，并可指导临床用药[16-17]。当脑脊液改变不典型时，如外周炎症指标明显升高，仍需警惕PM的可能。本研究中6例(35.3%)细胞数正常，但炎症指标明显升高，2次腰穿4例(66.7%)为典型PM脑脊液改变，2例(33.3%)细菌培养阳性，支持PM的诊断。

PM脑脊液细胞数正常时常见的病原菌为脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌。其他如大肠埃希菌、肠球菌、B族链球菌、李斯特菌等都可以使早期脑脊液呈现非化脓性改变。本研究患儿中有1例脑脊液革兰染色可见脑膜炎双球菌(脑膜炎球菌)，1例脑脊液细菌培养可见屎肠球菌，与报道[8,18]一致，1例脑脊液细菌培养可见微球菌属。

研究发现，PM首次腰穿脑脊液正常组较首次脑脊液异常组的并发症增加，病死率分别为43%、10%[19]。Fishbein等[10]研究显示，在7例脑脊液细胞数正常的PM患者中，危险因素为高龄、霍奇金病、酗酒，其中6例最终死亡，病死率为86%，而脑脊液细胞增多的患者只有34%的病死率。在成人PM患者中，脑脊液中细胞数不增加是预后不良的危险因素。Weisfelt等[20]发现，当脑脊液中白细胞数<1 000 μL-1时，与PM的发生率与病死率相关。另外，脑脊液中细胞数少、脑脊液细菌培养阳性，是预后不良的危险因素[21]。这种情况在儿童PM中也有报道[22]，脑脊液中细胞数<20×106L-1，脑脊液中糖水平降低，与患儿高病死率相关。Lin等[23]研究显示，患儿脑脊液中细胞数正常和脑脊液蛋白质水平升高与患儿的不良预后相关。但也有研究发现，脑脊液细胞数不增多的患儿在热程、皮疹、白细胞减少症、血培养阳性和最终的结局方面无统计学差异。本研究患儿中有2例死亡，病死率为11.8% ，1例发育落后，预后不良发生率占5.9%。

综上，儿童PM早期脑脊液改变可以不典型，少数患儿细胞数可完全正常，极易误诊，需结合脑脊液生化指标、外周血炎症指标综合分析，当临床表现支持或者临床症状持续不缓解时，即使最初的脑脊液细胞数正常，也应及时行第2次腰穿检查，尽早给予正规抗生素治疗。