中药联合新辅助化疗治疗乳腺癌的研究进展

2021-01-05刘晓宇李静蔚刘晓菲孙贻安

环球中医药 2021年2期

刘晓宇李静蔚刘晓菲孙贻安

近年来乳腺癌发病率逐年上升，已成为严重危害女性健康与生命的恶性疾病[1]。对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，尤其是肿瘤负荷较大者，可在计划中的手术治疗或手术加放疗的局部治疗前进行全身系统性化疗，即新辅助化疗。随着循证医学证据的不断充实，新辅助化疗已成为乳腺癌系统性治疗的重要组成部分。新辅助化疗旨在将不可手术的乳腺癌降期为可手术乳腺癌，或将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌[2]。中药作为中国瑰宝，中医辨证论治肿瘤疾病的疗效得到广泛认可，越来越多的医家对中药介入新辅助化疗时期治疗进行尝试。本文对中药联合新辅助化疗的理论源流进行简要梳理，以中药的抗肿瘤作用为重点对近10年中药联合乳腺癌新辅助化疗的研究进展做出系统论述，为乳腺癌新辅助化疗时期的中医药介入提供临床参考。

1 乳腺癌新辅助化疗时期的中医理论来源与发展

中医学对乳腺癌的认识始于晋·葛洪《肘后备急方》，至明清时期建立起较为成熟的理论体系[3]。古代中医学对乳腺癌的认识大多体现在患者乳房肿块已大至可明显触及之后的阶段，如南宋医家陈自明在《妇人良方大全》中所载：“初起，内结小核，或如鳖、棋子，不赤不痛。积之岁月渐大，山岩破如熟石榴，或内溃深洞。” 通过对中国古代文献的研究发现，古代医家多认为肝气郁滞、阳气亏虚、痰瘀毒聚是乳腺癌的主要病因病机，治疗以缩小肿瘤体积、控制疾病进一步发展为主要目标，多予疏肝解郁、活血化瘀、温阳补气之品[4]。

在近现代，手术及放化疗等现代医学治疗代替中医中药成为乳腺癌治疗的主要手段，但中药等中医治疗仍继续广泛应用于临床，在治疗手术并发症及放化疗副作用方面取得了良好疗效。随着新辅助治疗在乳腺癌治疗领域的地位不断提高，新辅助化疗治疗逐渐在临床应用与推广。古代医学对乳腺癌的认识与现代医学对乳腺癌新辅助化疗的适应症大体相符，古代中医治疗与新辅助化疗也均以缩小肿瘤体积、控制疾病进一步发展为目的，加之现代药理学研究对中药抗肿瘤作用的肯定[5-6]，开启了中药联合新辅助化疗共同治疗乳腺癌的尝试。但新辅助化疗时期是以化疗药物为主导的治疗阶段，遣方用药不仅要以协同化疗发挥治疗效果为主要思路，还需要兼顾缓解化疗药物带来的机体损伤。

目前，对新辅助化疗时期患者的中医辨证分型尚未达成共识[3]，但多数医家赞同此时期的疾病特点为“虚实夹杂”。需要进行新辅助化疗的患者多属于疾病中晚期，癌体较大，发病时间较长，五脏六腑因失却气血津液濡润而机能低下或失调，因此患者在进行新辅助化疗之前即为瘤体局部的痰瘀毒互结与机体整体亏虚共存的状态[7-8]，加之化疗伤于脏腑、气血、经脉，使机体更失平衡，正气无力驱邪外出，邪留于内，影响总体治疗效果。

黄献钟等[9]认为，中医应以“温、补、清”为组方思路，加减化裁附子理中丸，运用益气扶正、清解邪毒之法协同新辅助化疗的进行。吴春涛等[10]提出，新辅助化疗时期邪盛正虚，适宜采用化痰湿、散瘀毒、软坚散结配合扶助正气的治法。

因此，乳腺癌新辅助化疗时期多以癌毒盛而正气虚为基本辨证思路，祛邪消瘤与补益共伍，攻邪之中兼有扶正。

2 中药可以降低肿瘤负荷，抑制肿瘤增殖与转移

缩小瘤体、控制进一步发展是新辅助化疗的主要任务，也是此时期中药介入治疗的主要研究方向。新辅助化疗药物主要通过消灭或缩减乳腺原发灶或区域转移灶以及清除体内可能存在的微转移灶达到治疗目的[11]。

中医理论认为，中药抗肿瘤应采取理气活血、化痰散结祛瘀、清热解毒之法。痰阻、气滞、血瘀、热毒等相互搏结而成肿瘤，并导致肿瘤增殖、转移[12]，此为实邪，治应攻邪祛邪。古籍所载名方如犀黄丸、蟾酥丸、小金丹等大多由等“攻”类中药组成，现代临床也证实了攻毒中药在控制肿瘤生长、预防肿瘤转移、控制肿瘤复发的作用[13]。因此，攻邪消瘤是中医在新辅助化疗时期的中心治则。

在一项针对三阴性乳腺癌的临床研究中，自拟三叶青散结抗癌方有效提高了三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率，并通过单因素分析认为三叶青散结抗癌方对CK5/6阳性、BRCA1突变者疗效更佳[14]。

复方斑蝥胶囊是一种以破血攻毒的虫类药为主要成分的中成药，也有将复方斑蝥胶囊应用于HER2阴性乳腺癌新辅助化疗的临床报道，认为复方斑蝥胶囊的参与提高了临床总有效率，并通过对比手术前后癌组织的免疫组化结果，认为其具有抑制Ki67表达及上调雌激素受体、孕酮受体水平的作用[15]。

根据一项对II～III期乳腺癌患者进行金龙胶囊联合TEC方案(多西他赛+表柔比星+环磷酰胺)的临床观察结果，金龙胶囊联合新辅助化疗组的有效率(完全缓解+部分缓解) 明显较常规新辅助化疗组高，提出在乳腺癌新辅助化疗治疗期间联合应用金龙胶囊可提高乳腺癌的治疗效果[16]。

前期研究认为，复方苦参注射液能够抑制端粒酶活性，继而抑制癌基因及相关促凋亡基因的表达，达到杀伤肿瘤的目的[17]，在中晚期乳腺癌的临床研究中，复方苦参注射液显著降低了乳腺癌患者血清癌胚抗原和CA125、CA153水平，提高了2年、3年生存率，使患者获得了更好的预后[18]。

研究发现乌骨藤具有抑制恶性肿瘤细胞分裂增殖及诱导分化的作用，其提取物制成的消癌平注射液能明显提高临床疗效，并认为可能通过降低ER-α36表达水平提高远期生存率[19]。体外实验表明，消癌平注射液能降低乳腺癌病灶内USP39、CyclinD1、c-myc、Sema4D、CatB、ADAM17、uPA的mRNA表达量以及血管内皮生长因子、血管紧张素2、碱性成纤维细胞生长因子的蛋白含量，升高TCEAL17、MFN2、TIMP1、E-cadherin的mRNA表达量以及MMRN2、PEDF的蛋白含量[20]，其抗肿瘤功效的潜在机制是对乳腺癌细胞中ATF-3的显著抑制，促进了对细胞凋亡、细胞迁移和侵袭的抑制[21]。

薏苡仁具有解毒散结、健脾祛湿的功效，薏苡仁提取物注射液(康莱特)能使肿瘤细胞凋亡指数显著上升，诱导肿瘤细胞上调p53基因、Fas基因、半胱氨酸蛋白酶-3、增殖细胞核抗原、p21WAFI/CIPI，下调cyclin A、cyclin E1等基因表达[22]。在联合乳腺癌新辅助治疗的临床试验中，康莱特能提高患者的临床缓解率，并下调乳腺癌组织中的Survivin表达率及Ki-67阳性表达率，还能够诱导乳腺癌组织的病理分级从高级别向低级别转化[23]。

还有研究者自拟中药方剂加入乳腺癌新辅助化疗时期的治疗，并于化疗后行手术，比较联合中药组与单纯化疗组的术中肿瘤最大径，结果示联合中药组的术中肿瘤最大直径为(4.15±2.14)cm，单纯化疗组的术中肿瘤最大直径为(11.28±2.51)cm，认为化疗联合扶正祛邪中药，可以有效减小肿瘤体积的大小，利于手术时肿瘤的切除[24]。

另外，四物汤作为补血活血的经典方剂，符合乳腺癌新辅助化疗时期中药治则。虽未检索到有关四物汤治疗乳腺癌的临床试验报道，但其有效成分抗乳腺癌的药理学机制，比如对细胞死亡的调节、对激素刺激的响应、对有机物质的响应、对氨基酸的磷酸化的调节、对细胞增殖的调节、对信号传递的调节和对腺体的调节发展等已得到认可[25]。

消瘤是中药介入的主要方向，临床上常用白花蛇舌草、半枝莲、薏苡仁、苦参、斑蝥等具有“抗肿瘤”作用的“攻药”。其有效性主要体现在可以缩小肿瘤体积，提高治疗有效率或缓解率，降低血清肿瘤标志物水平和抑制癌细胞的增殖、侵袭及血管新生等方面。上述研究也证明了中药能够协助新辅助化疗取得更优的临床疗效，但针对中药复方的临床研究较少，无法归纳总结针对乳腺癌新辅助化疗时期的药物组合。

3 中药具有调节免疫的功能

现代医学认为，免疫系统具有识别、清除肿瘤细胞的功能，在机体的“稳定”和“防御”等方面起到了重要作用。针对新辅助化疗时期联合各类免疫药物的临床试验在积极进行，传统化疗联合免疫治疗有望成为局部晚期和转移性肿瘤的主要治疗模式[26-27]。新辅助化疗时期的免疫功能稳定也是后续进行手术及术后辅助治疗的有力保障。

中医学提出，正气亏虚、脏腑阴阳失调是乳腺癌发病的内在基础，化疗药物更损其气血经络，因此扶助正气是治疗的关键。“正气存内，邪不可干”，正气是维持脏腑、气血、经络的正常活动，保持人体阴阳平衡的关键。正气盛则癌毒伏而不出，正气虚则出而为病。“正气理论”虽不等同于现代免疫理论，但两者相互联系，扶正法通过恢复机体自我抗病能力从而抑制肿瘤生长的策略取得了良好的临床效果[28]。人参、黄芪、茯苓等扶正中药的现代药理学研究也验证了其免疫促进的作用[29]。在新辅助化疗治疗时期调节免疫功能的中药使用与术后辅助治疗时期基本相同。

人参，味甘、微苦，性微温，是扶正补虚之要药，人参养荣汤以四君、四物为底方，集补气、养血、理气、收敛、通络诸药于一方，使五脏交养互益，修复人体正气，临床实验也证明，人参养荣汤可以维持新辅助化疗患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平的稳定，能恢复化疗所致的免疫抑制及功能紊乱[30]。

另有研究表明，参附注射液治疗能明显抑制患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平下降，有效改善患者的免疫功能，同时降低化疗所致的消化道反应及骨髓抑制的发生率[31]。

新辅助化疗时期主要应用黄芪、白术、茯苓、附子及人参等“扶正药”调节免疫，中药注射液的应用较为广泛。中药对免疫系统的影响的探索主要集中在T淋巴细胞水平方面，认为中药可以提高或稳定CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。也有部分有关NK细胞、B细胞的研究，但前尚未检索到中药作用于乳腺癌免疫检查点的相关报道。

4 中药能够缓解化疗期间各类不良反应，提高生活质量

新辅助化疗常用含蒽环类和紫衫类药物的联合化疗方案[32]，消化道反应、骨髓抑制、心脏毒性等是常见的新辅助化疗不良反应，严重影响患者的生活质量及治疗的依从性。西医对症治疗虽有一定疗效，但药物价格昂贵且有一定的副作用，患者接受程度较差。中药在预防与缓解常见不良反应方面体现出优势，较为广泛的应用于临床。

4.1 消化道反应

脾胃为后天之本，乳腺癌患者正气不足、脾胃素虚，而化疗药物作为“毒邪”败胃伤正，使脾胃再次受损，又因脾虚胃弱，乳腺癌疾病本身伤津耗气，使先天之精失于濡养，伤及肾本，致肾精受损。因此，治疗新辅助化疗所致的消化道反应以健脾补肾为要。

参灵固本丸有补中益气，健运脾胃，行气散瘀化痰的功效，一项对痰湿型乳腺癌患者的研究表明，应用参灵固本丸的患者新辅助化疗期间消化道反应较单纯化疗患者明显减轻[33]。

4.2 骨髓抑制

化疗既攻癌毒，又伤正气，使脾肾两伤，气血乏源，阴阳失衡。对此现代医家多从脾肾论治，以健脾补肾、益气生血为主要治则[34]。

艾迪注射液具有扶正补虚、消瘀散结的功效。主要成分人参、黄茋、刺五加三药配伍可大补元气、扶正补虚，又加斑蝥抑癌排毒以祛邪。党相国等将48例乳腺癌患者随机分为艾迪注射液联合 CTF方案治疗组共28例，CTF方案对照组共20例，两组患者化疗后白细胞及血红蛋白均有所下降，但治疗组化疗后与对照组比较有显著差异，对照组计数明显低于治疗组，说明艾迪注射液能够减轻化疗药物对造血功能的损害[35]。

4.3 心脏毒性

恶性肿瘤患者其本已虚，又受“大毒”损害，正气“虚上加虚”。脾气亏虚，气血生化无源，土不补火，心失所养，肾阳不足，鼓动无力，气血滞涩，痹阻心脉，因而临床可见心悸、胸闷、气短等[36]。

炙甘草汤有益气复脉、滋阴补血、调和阴阳之功，能维持肌钙蛋白I、乳酸脱氢酶、谷草转氨酸、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、α-羟丁酸脱氢酶等心肌损伤标志物的稳定，对含阿霉素新辅助化疗乳腺癌患者有一定的心脏保护作用。各类实验也表明，中药在治疗化疗药物心脏毒性方面展现出多成分、多靶点的作用特点, 其整合调节作用能够通过不同机制抑制复杂的化疗药物心脏毒性[37]。参麦注射液、生脉注射液、黄芪注射液、复方丹参滴丸等中药注射液在各类研究中也验证了能减轻蒽环类药物所致的心脏毒性的作用[38]。

桔梗虽为肺的引经药，但其作用不局限于肺，可以通过治理调节肺之血运从而促进心血的运行[39]。桔梗在防治化疗药物的心脏毒性研究方面也取得了初步成果，认为桔梗对接受蒽环类化疗的乳腺癌患者具有心脏保护作用并有较高的安全性[40]。

新辅助化疗推荐使用药物与术后辅助化疗大体相同，患者的不良反应相似的及中药用药策略方面十分相似。新辅助化疗时期多从心、脾胃、肾为切入点进行辨证论治，以健补为主，扶正以平气血阴阳，常用药如黄芪、党参等。中药降低新辅助化疗药物肝肾毒性方面相关文献报道较少，但中药对肿瘤患者化疗所致肝损伤确有疗效[41]，在以后的研究中可尝试将肝肾功能加入到临床试验的观察指标中。

5 讨论

气血脏腑阴阳失调是引起肿瘤的内在因素，而正气的强弱是疾病发生发展的决定性因素。《内经》曰“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”，在乳腺癌新辅助化疗时期，攻邪兼顾扶正是主流思想，攻邪以消瘤，扶正以平衡气血阴阳，运用中药对化疗药物进行增效与减毒。各类研究均证明了理气活血、化痰散结祛瘀、清热解毒的攻邪观念对缩小乳腺癌瘤体、抑制癌转移的临床疗效，扶正法在调节免疫系统、缓解不良反应方面效果可观。消瘤攻邪的组方青睐于白花蛇舌草、半枝莲、薏苡仁等“经典”抗肿瘤药物[42-44]，斑蝥、全蝎等“攻毒药”经配伍亦可用于乳腺癌的治疗[45]。扶正以补益脾胃为重点，多使用茯苓、白术、人参、黄芪等健脾益气之品，根据患者自身情况辨证施治。通过辅助正气，提高机体的抗邪能力，同时降低药物毒性、缓解化疗后症状，而达到预防肿瘤转移的目的[46]。

虽然在中医学理论中，新辅助化疗时期与术后治疗时期均存在体虚与癌毒，但是两个时期患者的疾病状态有很大差异，治疗的侧重点也有所不同。新辅助化疗时期，癌毒阻于经络，与痰瘀搏结，发展迅速，气血津液运行受阻，正气渐亏，因此抗癌祛毒为主导的“攻”法应是治疗的中心。在经过手术治疗后，癌瘤主体已被清除，癌毒消除大半，但开放性手术失血伤津耗气，又加辅助放化疗等术后治疗不仅作用于癌瘤局部，还会客于五脏六腑，更伤气血阴阳，机体整体多呈现出“虚”的疾病状态，在此阶段应注重补益扶正，使正气强盛、癌毒不发。

随着有关乳腺癌新辅助化疗的现代医学研究不断增多，中医药介入的研究也更加丰富。许多以往已被证实可用于乳腺癌术后辅助治疗或其他恶性肿瘤辅助治疗的中药复方、中药注射液，如复方斑蝥胶囊、消癌平注射液等，也开始逐渐在乳腺癌新辅助化疗时期尝试应用并取得良好效果。在检索文献的过程中发现，除中药以外，针刺疗法、情志干预等中医技术与方法也在乳腺癌新辅助化疗时期进行了临床实践研究，且在缓解化疗不良反应、改善生活质量方面有一定疗效[47-48]。还有研究者以“子午流注”理论为指导，认为在肝经旺时(1：00-3：00)给药能使化疗药物更多的聚集于乳房从而提高临床疗效[49]。另外，有部分报道称，槲皮素水合物，补骨脂素，紫草宁和疏肝凉血方药等可以上调乳腺癌激素受体表达水平[50]。

相对高价的分子靶向治疗，价格较为低廉的中药复方或中药制剂在一定程度上可以减轻患者经济负担，患者依从性相对较高。但是，由于中医药联合乳腺癌新辅助化疗的基础研究尚不足，中医药疗效的临床研究和病例报道大部分存在样本量过少等问题，后续仍需药理学研究及大样本数据的临床研究的支持。另外，已被证实可用于其它恶性肿瘤治疗的中药制剂是否均适用于乳腺癌的临床使用？中药制剂是否确切具有调节雌激素受体、孕酮受体表达水平的能力，能否为后续治疗的选择拓宽范围？以及，中医药方法能否更精准的应用于临床？都需要我们作进一步的探究。