基于心理应激探讨肝主疏泄与神经退行性疾病的相关性

徐唱 张启明 徐茂青

压力，不论在生理还是心理层面都是神经退行性疾病的危险因素。数据表明，人若长期处于应激的社会环境中，随着精神压力的增大，中枢神经退行性疾病的发病率也会增高[1]。中医学中肝藏疏泄不仅是情志活动的调控中心，与诸多疾病的发生、发展也有着密切联系。因此，笔者认为从心理应激角度深入探讨肝主疏泄与神经退行性疾病的相关性是一个很好的切入点。

1 肝藏疏泄功能的中医与现代医学认识

1.1 “肝主疏泄”的中医理论内涵

“肝主疏泄”指肝气具有疏通、畅达全身气机的作用，与情志畅通有密切联系。情志活动的物质基础在于五脏，肝气正常疏泄，则全身脏腑经络之气冲和调达，情志畅通；若情志不畅，则肝失疏泄，气机紊乱，脏腑功能失调，百病皆生。《柳州医话》曰：“七情之病，必由肝起”，《医碥·郁》曰:“百病皆生于郁, 郁而不舒, 则皆肝木之病矣。”

阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经退行性疾病虽未在中医古籍提及，但与其相似的症状及病因病机早有研究。中医言“肝乃万病之贼”，肝藏疏泄功能失调，无论累及本藏还是他藏，都会进一步加重气血循环障碍，或代谢不调致多种病理产物，或致多脏腑功能紊乱，更甚者则会导致神经退行性疾病的发生。

1.2 “肝主疏泄”的现代生理机制

神经系统中分布在内脏及血管壁等处的内脏感受器接受压力、化学、渗透压等刺激，产生饿、渴、恶心、疼痛等感觉信号[2]，借助一般内脏感觉神经传入，经过中枢神经系统处理产生运动信号，经过一般内脏运动神经传出运动信号，调控平滑肌、心肌、腺体的运动，进而调节肺、心、脾、肾藏系统功能。其中，下丘脑是大脑皮层下调节内脏活动的高级中枢，参与自主神经系统的调节，如控制内脏活动、情绪等[3]。边缘系统通过与下丘脑及自主神经系统的联系，不仅接受内脏感觉信号调控内脏运动，而且可以将自身需求与外部刺激信号对比产生情绪并参与调解本能与情感行为。若大脑边缘系统各脑结构间的协调能力下降，则会影响对外部刺激信号与自身本能需求之间的比较判断，产生不良情绪[2]。

由边缘系统产生并调控的情绪通常表现为交感神经系统的相对亢进[2-3]。当人遇到情绪激动、恐惧、剧痛、失血、脱水、暴冷暴热等紧急情况时，这些刺激通过中枢神经系统激活了交感—肾上腺髓质系统，促使儿茶酚胺激素分泌水平急剧上升，反之也提高了中枢神经系统的兴奋性，这种活动适应性反应称为应急反应[2]。若遇到感染、中毒、麻醉、手术、创伤、缺氧、饥饿、疲劳、精神紧张、环境温度剧变等刺激时，下丘脑—腺垂体—肾上腺皮质系统被激活，主要通过糖皮质激素发挥作用，减轻有害刺激对机体产生的不良反应，此过程称为应激反应[2]。事实上，当机体遭遇伤害性刺激时，这两个系统相辅相成，同时发生调节性反应，通过对内分泌的影响促进代谢，加强对机体的保护作用。

因此，通过中、西医学对人体功能之间存在的匹配关系，将内脏神经系统协调内脏、心血管、腺体活动的功能以及调控情感的功能定义为中医肝藏系统的特有功能——主疏泄[2]。边缘系统作为肝藏疏泄功能调控中心，不仅可以协调机体内外环境，对整个疏泄系统的兴奋性也有调节作用[4]。

2 病理性心理应激所致神经退行性疾病的情志异常、肝失疏泄病理机制

心理应激是指机体在环境刺激作用下由于客观要求和应对能力不平衡所产生的一种适应环境的紧张反应状态[5]。在社会环境中，机体遭遇各种应激原的刺激被感知后产生主观认识和评判，继而发生一系列相应的心理、生理机能改变。若机体应对刺激需要尽较大的努力进行适应性反应，或机体的适应能力不足以支持此种反应，则会导致机体心理、生理平衡失调[5]。若长时期处于应激状态，机体的心身健康遭受损伤，则导致各种疾病的产生。

目前“心理应激”这一概念尚未被中医学提及，但中医藏象学说与七情学说认为不良环境或精神刺激影响着诸多疾病的发生发展，病理性的心理应激隶属中医学情志致病范畴[6]。调畅情志是中医肝藏系统的特有功能，即肝主疏泄。肝气正常疏泄才能使气机调畅，气血调和，心情舒畅，情志活动正常。反之，若情志长期处于异常状态，则肝失疏泄，气机运行障碍，脏腑功能失调，引起机体内环境紊乱，导致一系列疾病的产生，此过程即是一种病理性心理应激反应。另外，病理性的心理应激会引起脑部结构及功能的改变，尤其是海马和杏仁核。陈家旭等[7]研究发现，慢性束缚应激大鼠海马CA1区锥体细胞发生细胞核、线粒体等重要细胞器和神经突触的一系列超微结构的损害。Vyas A等[8]研究发现，束缚应激大鼠海马神经元树突分支和顶突萎缩明显减少，但杏仁核神经元的分支及长度明显增加。这些研究提示，在肝藏疏泄功能主要调控中心——边缘系统中，海马和杏仁核在调控心理应激过程中发挥了核心作用。

近年来基于大量中医基础理论的现代化研究以及慢性心理应激相关研究表明，心理应激通过协调神经—内分泌—免疫网络平衡使机体的各项活动正常进行，下丘脑—垂体—肾上腺(the hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴的激活是心理应激时最明显的特征[6]。另一方面，情志失调、肝失疏泄也表现出一定程度的神经内分泌免疫功能紊乱，且其中存在的中枢神经生物学机制在整体上与调节HPA轴有关，具体可能与调节慢性心理应激反应过程中多种中枢神经递质及其合成酶、激素、神经肽环核苷酸系统以及Fos蛋白表达的变化相关[9]。肝藏疏泄功能在调控心理应激过程中起到了关键作用，且情志异常、肝失疏泄的作用机制与病理性心理应激之间存在着密不可分的联系。

2.1 心理应激中肝藏通过神经、内分泌影响神经退行性疾病

心理应激是交感神经系统与HPA轴兴奋的关键，HPA轴是主要的神经—内分泌系统。肝失疏泄则无法协调中枢神经系统与外周内分泌功能，直接损伤大脑结构及功能，导致神经退行性疾病的产生。

在慢性心理应激中，HPA轴功能亢进。既往研究已证明，通过疏肝方药干预，慢性应激大鼠血浆中的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和皮质酮(corticosterone，CORT)水平明显降低，由此可见肝藏可以有效的调控HPA轴[9]。范大华等[10]研究发现，慢性心理应激大鼠经过疏肝方药干预后，大鼠海马神经元突触得到明显改善。海马也参与HPA轴的调节，海马中含有丰富的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)，对HPA轴有负反馈调节作用[11]。若HPA轴过度兴奋，糖皮质激素(glucocorticoid，GC)异常分泌导致海马中GR大量减少，反之海马神经元受损会导致GC分泌更多，形成一种恶性循环。病理性的心理应激导致GC分泌异常，随着GC长期堆积，最终导致海马萎缩以及该脑区大量神经元丢失[12]。另有动物实验发现，在大鼠体内过量使用CORT会促进大脑氧化应激反应，同时海马锥体细胞也遭受严重损伤[13]。

另一方面，慢性心理应激也会导致多种参与大脑功能调节的神经递质、神经肽、中枢氨基酸等异常分泌与表达[14]。王瑞婷等[15]研究发现，心理应激肝郁证大鼠血浆和脑脊液中CRH、ACTH、肾上腺素(epinephrine, E)、去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)水平明显上升，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)水平明显下降。经疏肝方药干预后，大鼠血浆和脑脊液CRH、ACTH、E、NE水平明显降低，5-HT水平明显上升。NE、5-HT属于单胺类神经递质，在学习、记忆的形成与调节中发挥了重要作用，与神经退行性疾病的严重程度密切相关。杨琴等[16]研究发现，慢性心理应激大鼠前额叶、海马、杏仁核中GR、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)蛋白表达显著降低且神经元明显丢失，经用疏肝作用的方药干预后，大鼠前额叶、海马、杏仁核中GR、BDNF、NPY蛋白表达显著升高，神经元细胞显著增多。BDNF是一种参与神经元生长和存活的关键神经营养因子，严重的心理应激会抑制BDNF信号表达，损坏突触活性，影响大脑的发育及可塑性，引起行为与认知功能障碍[17]。NPY的表达受BDNF调控，与调节情绪、学习与记忆等密切相关。严灿等[18]研究发现，慢性心理应激大鼠海马谷氨酸、天冬氨酸水平明显增高，经疏肝方药干预后，海马谷氨酸、天冬氨酸水平明显下降。谷氨酸、天冬氨酸是中枢神经系统最重要的内源性兴奋性氨基酸，在机体的学习记忆、突触可塑性及神经元的再生与退化中发挥了重要作用[19]。GC刺激中枢神经系统对谷氨酸、天冬氨酸的释放，过量的谷氨酸、天冬氨酸会明显损伤神经元。这些研究都证明了疏肝可以通过调节神经—内分泌系统改善大脑结构与功能，进一步影响神经退行性疾病的进展。

2.2 心理应激中肝藏通过免疫系统影响神经退行性疾病

慢性心理应激可以干扰大脑中的免疫调节机制。在病理性心理应激中，由于肝失疏泄使HPA轴功能过度亢进，中枢神经系统的小胶质细胞被激活，同时合成并分泌大量炎症介质，包括促炎因子(如IL-1β)、趋化因子、一氧化氮、前列腺素和活性氧，进而引起中枢炎症反应[20]。中枢炎症反应可以通过介导神经元损伤或退化、胶质激活、线粒体功能障碍和内皮损伤等途径直接损害大脑结构及功能[21]，因此，免疫系统的激活在神经退行性疾病中发挥了重要作用。

当HPA轴被激活时会释放各种激素，下丘脑分泌的CRH可以与小胶质细胞上的CRH受体相结合，通过激活小胶质细胞来调节中枢炎症反应[22]。CRH刺激垂体前叶，释放的ACTH作用于肾上腺皮质诱导GC的合成与释放。在传统的观念中GC被认为是抗炎因子，然而越来越多的研究证明，GC对免疫系统也具有促炎作用[23]。慢性束缚应激激活小胶质细胞，用GR拮抗剂RU486可以阻断应激诱导的脑内小胶质细胞活化和神经炎症反应[23]。这说明GC能够通过激活小胶质细胞来促进中枢炎症反应的发生。另外，GC还可以通过诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nod-like receptor protein3，NLPR3)炎症体的启动来介导中枢性炎症[24]。若受到促炎刺激，NLPR3炎症体被激活，则促炎细胞因子反应也会增强[25]。另有人体研究直接证明，高水平的GC会诱发认知功能障碍[22]。张铭珈等[26]研究发现，慢性心理应激大鼠血清CORT、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平明显升高，给予疏肝方药干预后，血清CORT、IL-1β、TNF-α水平下降。CORT是大鼠主要的糖皮质激素，血清中IL-1β、TNF-α作为炎症的中心介质可通过体液、神经等方式作用于中枢系统引发炎症反应。郑莉明等[27]研究发现，慢性心理应激大鼠海马IL-1β、星形胶质细胞胶质纤维酸性蛋白、磷酸化细胞核因子NF-κBp65抗体水平显著上升，经疏肝方药干预后，大鼠海马IL-1β、星形胶质细胞胶质纤维酸性蛋白、磷酸化细胞核因子NF-κBp65抗体水平显著下降。这些研究都证明了疏肝可以调控心理应激中相关促炎因子的释放来缓解中枢炎症反应。

另一方面，除HPA轴被激活外，氧化应激也是慢性心理应激的关键环节。氧自由基的过多释放会激活NF-κB信号通路，进而诱导多种相关炎症因子的表达引起中枢炎症反应[28]。李奕祺等[29]研究发现，慢性心理应激大鼠血清及脑组织的超氧化物歧化酶活性降低，丙二醛含量增高，血清中IL-1β水平显著升高，经疏肝方药干预后，血清及脑组织超氧化物歧化酶活性显著提高，丙二醛含量显著下降，血清中的IL-1β水平也显著下降。这项研究再次证明了肝藏可以通过调控心理应激诱导的免疫机制减弱中枢炎症的发生。

总之，在病理性的心理应激反应中，肝藏疏泄功能失调，使神经—内分泌—免疫网络系统产生如HPA轴过度兴奋、免疫应答、氧化应激等一系列反应，诱导神经元细胞损伤、凋亡，涉及特定大脑区域的结构和功能改变，进而影响心理、神经退行性疾病的发生与进展。

3 肝主疏泄与神经退行性疾病的相关性在心理应激中的作用

肝藏是调控心理应激的核心，神经—内分泌—免疫网络是心理应激反应的物质基础[6]。病理性的心理应激可直接引起神经退行性疾病的发生甚至影响其进展的过程。因此肝藏疏泄功能失调可能是神经退化的原因之一。

3.1 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)是一种以记忆力减退，认知功能障碍为特征的进行性发展的神经系统退行性疾病，其最典型的病理性特征是神经元纤维缠结和以β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉积为核心的神经斑。最近研究已证实，与生活方式有关的危险因素在AD的病因中起着关键作用，慢性心理应激是其中一个重要组成部分[30]。在心理应激中, 人体通过激活交感神经系统和HPA轴来应对压力，从而增加儿茶酚胺和GC的释放。肝失疏泄使HPA轴被过度激活，导致GC水平显著增高，小胶质细胞被大量激活。同时，心理应激还可以通过蓝斑交感神经元释放单胺类神经递质如去甲肾上腺素激活小胶质细胞[31]。处于静息状态的小胶质细胞可以吞噬Aβ神经斑块，若被激活则会大量释放促炎因子[32]，推动中枢炎症反应，最终导致神经元的死亡，损伤大脑结构，引起AD相关病理改变如Aβ沉积、Tau蛋白异常磷酸化等，导致认知功能障碍。另外也有研究证明，NLPR3炎症体的活化与Aβ沉积密切相关，在心理应激诱导AD过程中有着重要作用[33]。

吴超[34]研究发现，慢性心理应激大鼠血浆中CORT水平增高，海马内GR受损，Tau蛋白水平明显增加，学习记忆能力明显下降。GR介导HPA轴的负反馈调节。GR受损则导致CORT大量分泌、聚集，进而引起AD的一系列病理变化。Tau蛋白异常磷酸化与神经元纤维结缠绕密切相关，最终可导致突触可塑性下降、神经元功能减退及凋亡。马学萍等[35]研究发现，慢性应激导致大鼠海马CORT水平升高，海马BDNF表达显著减少。慢性心理应激损伤海马BDNF，导致海马可塑性降低。海马是记忆储存与处理的核心脑区，也是受AD影响的主要脑区之一[30]。改善肝藏疏泄功能可以减轻心理应激所造成的AD相关病理症状。杨宗纯等[36]研究发现，疏肝可以调节慢性应激大鼠的单胺类和肽类等神经递质以及血清免疫因子。禤璇等[37]通过观察柴胡疏肝散对慢性心理应激AD大鼠的干预实验发现，疏肝可以使大鼠海马组织5-HT、NE等单胺类神经递质水平显著上升，且大鼠的抑郁状态以及记忆和学习能力得到了明显改善。HPA轴过度兴奋可刺激神经炎症的发生，炎症和炎性细胞因子可通过几种途径使大脑的单胺类神经递质如5-HT、NE、DA等突触可用性降低[38]。以上研究都表明，肝藏可通过调控机体内一系列神经内分泌免疫反应来改善大脑结构与功能，对AD的发生和进展有重要意义。

3.2 帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种以中脑黑质多巴胺能神经元的变性、死亡为病理表现的神经系统退行性疾病。最新研究表明，慢性心理应激是PD神经退行性病变的关键因素[39]。在慢性心理应激中，肝失疏泄使HPA轴过度亢奋，进而诱导小胶质细胞被激活，并可通过增加氧化应激直接损害黑质多巴胺能神经元及蓝斑去甲肾上腺素神经元，最终导致PD[40]。Smith LK等[41]研究发现，在PD大鼠模型中，慢性应激和CORT水平增高会加速多巴胺能神经元的死亡。压力也会增加多巴胺和谷氨酸的分泌[42]。这两种神经递质都具有神经毒性，在PD多巴胺能神经元缺失中发挥了重要作用。

郑春叶等[43]研究发现，慢性心理应激PD大鼠海马神经元损伤且BDNF阳性表达显著下降，经疏肝方药干预后，大鼠海马区BDNF阳性表达显著升高。肝失疏泄所致HPA轴过度兴奋的同时，炎症和炎性细胞因子也会导致BDNF减少并增加细胞外谷氨酸的含量[38]。BDNF是神经可塑的标志，不仅可以抵挡一氧化氮介导的谷氨酸细胞毒性，还可以调节自由基代谢保护神经元免受其攻击，对维持多巴胺神经元的存活及生长起着关键作用[44]。且有研究证实，BDNF在PD的发病与病理进程中的重要性[45]，因此疏肝可以通过调控体内的神经—内分泌—免疫网络系统，改善神经元可塑性，对PD有较好的治疗作用。

4 结论与展望

在神经退行性疾病中，虽然其病因病位都不尽相同，但神经元退行性病变是共同特征。在慢性心理应激中，肝藏疏泄功能失调会引发机体内神经内分泌免疫网络系统的功能紊乱，最终导致神经元损伤，大脑结构与功能的改变。慢性心理应激是造成AD、PD等神经退行性疾病的危险因素，这些因素或加重或推动了其发病进程。目前针对神经退行性疾病的治疗方式主要是靶向药物治疗，但由于导致神经退行性疾病典型病理改变的潜在因素仍然存在，这种治疗模式效果一般。至今已有多项研究证明肝主疏泄与神经退行性疾病关系密切，所以今后在临床上也应该更加注重改善肝藏疏泄功能来消除这些潜在因素，以预防多种神经退行性疾病的发生及进展。