白塞病相关胃肠道病变的研究进展

白龙洲, 杨 丽

(1.河南中医药大学, 河南 郑州 450000 2.河南省郑州市郑州人民医院消化内科, 河南 郑州 450000)

白塞病(Behcet's disease,BD)也称为贝赫切特综合征、丝绸之路病。作为特殊的一种血管性疾病，其囊括各级动、静脉炎症，程度各异。在经典三联征之外，人体多器官多系统均可受其累及[1]，但消化道受累比较少见，最容易被忽视。Jensen最早报道BD患者的消化道表现，由此胃肠道病变作为并发症而被人们所关注。在中国大陆，此病的发病率约为14/10万，男性青壮年患者更为常见，相较于女性，程度亦更重[2]。据统计，以消化道抱恙为首发症状就医的BD患者占据的比例极低，仅3.3%，但胃肠道病变却是BD患者伴发恶性肿瘤的高危因素[3]，故本文从BD密切相关的胃肠道疾病的发病机制、诊断、治疗等方面进行综述，以期能早期发现并有效治疗该疾病。

1 发病机制

白塞病引起消化道异常的发病机制至今尚未有阐述完整的定论。目前认为与遗传与免疫因素，地理环境以及微生物感染均有一定的相关性。

1.1遗传与免疫因素:TNFAIP3单基因发生有害突变导致其特定功能减退甚至缺失，核因子(NF-kB)通路同时被激活，A20单倍体剂量达不到正常水平，从而引起早发性全身性炎症以及BD的胃肠道溃疡样临床结果[4]。有研究报道：8号染色体三体是白塞病患者存在消化道损害的危险因素之一，二者有一定的相关性。目前更加深入的机制尚不明确，可能的一种解释为白塞病和8号染色体三体免疫异常的基因可能重叠，二者具有一定的同源性[5]。在肠道受累的早期，炎症的驱动和进展都与Th1和Th17细胞相关。此外，长期异常细胞因子的产生以及穿孔素和Fas-Fas配体介导的细胞毒性都是上述T细胞损伤黏膜的途径。在肠道黏膜水平观察到了TNF-α、INF-α、IL-12p35和IL-27等的mRNA上调表达，表明Th1细胞在肠黏膜水平上应答的关联性。IL-17A、IL-23R和STAT4等分子水平上的多态性，表明Th17细胞与器官损伤机制也有极大的关联。效应T细胞组成比例的失衡都与调控其分化的关键基因过度表达有关。故具有遗传易感基因背景的人群,可能更容易协同外来物如细菌，微生物等共同刺激自身免疫系统,诱发强烈应答,造成免疫紊乱，加重炎症损害。

1.2地理环境:一项美国完成的队列研究中，结果显示白塞病患者的胃肠道累及占比差异中，其他地区要显著低于东亚地区[6]。据统计，在地中海地区发病的白塞病患者，胃肠道受累人数约占3%～26%，而在人口较少的远东地区，该比例可高达60%。可见，在不同的地理和地域环境中，白塞病的表现形式以及发病机制很可能存在不小的差异。一种可能的解释为，不同的地理环境培育不同的种族，饮食习惯、易感基因甚至外界微生物环境在各个族群间均可存在差异。据此构成发病机制之一。

1.3微生物感染与肠道菌群变化:幽门螺杆菌菌体抗原与人热休克蛋白(HSP)具有分子同源性，后者在BD患者胃肠黏膜中表达较高，细菌抗原对δγ T cells的刺激作用可通过人同源性HSP分子加强，进一步引发强烈的炎症反应，损伤胃肠组织。同时，Hp感染自身亦常常与胃肠道溃疡密不可分。一项研究表明：BD患者有肠道菌群的失调，其中产生具有维护肠道正常功能作用的丁酸盐的菌属减少[7]。Jo等[8]的一项研究得出：所有BD患者若存在消化道表现，约三分之一以上会有小肠细菌繁殖的失控。目前认为肠道菌群与肠道微环境，机体的免疫功能密切相关，但BD患者肠道菌群紊乱和失调与其累及肠道是否存在确定的因果关系，还有待更深入的研究证据支持。

2 白塞病累及胃肠道主要表现

BD胃肠道的损伤方式可以分为两种，①与中性粒细胞或者淋巴细胞浸润相关的胃肠道黏膜非特异性炎症以及相关静脉炎引起的溃疡[9]。②肠系膜血管结构功能障碍引起的动脉瘤，血栓以及血管闭塞造成的缺血性损伤。

2.1溃疡形成:BD的消化道病变部位涵盖完整的消化道，从口腔到肛门均可以累及，病变形式主为溃疡形成，反复发作性口腔溃疡是白塞病极为重要的诊断标准之一。胃肠道溃疡如持续进展，可出现穿孔，肠梗阻及消化道大出血等并发症[10]。其中溃疡发生率排第一位的是回盲部，居于第二的是食管溃疡。溃疡间黏膜多表现正常，如若溃疡表现为孑立厚大，形状似椭圆形，则最有诊断意义。临床症状主要表现为反复发作性腹部疼痛，腹泻，便血或者腹部包块形成。较为严重者溃疡出现穿孔，甚至可能因消化道大出血而导致循环血量不足，引起休克死亡。肠道出血性疾病中，穿孔发生率高达50%，并导致广泛腹膜炎，预后较差。最为多见的穿孔部位也是回盲部。孤立分散的溃疡其外形常常呈现类圆形或者椭圆形，该外观多有穿孔以及出血的趋势。若患者腹泻是肠源性因素引起，则自由肠穿孔的发生就更加容易。肠穿孔的确切机制并不清楚，原因之一可能为典型的溃疡多较大，分散存在且内部空虚，容易穿孔，若溃疡联合肠道扩张就更有穿孔的趋势，肠源性因素引起的慢性腹泻患者中，腹胀造成梗阻附近腔内压力较高，穿孔风险成倍增加。主要表现为急性弥漫性腹膜炎体征，行腹部X线检查发现膈下游离气体是典型的证据。

2.2肠系膜血管疾病:BD病理检查为典型的以静脉炎症为主的血管炎，多系统性血管内皮功能障碍是其的独特表现，亦是继发性肠出血的发病基础。但一项研究表明肠型白塞病血管炎的查出率很低，仅为7.4%。目前，通过内镜取部分样本进行活检，很少见到典型的血管炎。推测可能的原因包括内镜下取材比较浮表，难以成功取到诊断血管炎所需要的病变血管，这亦是其漏诊误诊率高的原因之一。此外，在肠道炎症发作后不久，急性血管炎特征就可能会消失[11]。BD并发肠系膜静脉血栓形成较为少见，多为个案报道，且此病为慢性病程，在病变血管因完全阻塞而失去功能之前均会有成批的侧支循环形成并开放。BD合并胃肠道动脉瘤亦极为罕见，但会引起消化道大出血，病情较凶险。曾有报道一例BD患者因回盲性动脉瘤破裂导致的大量胃肠道出血，危及生命。除外回盲部动脉瘤，白塞病还可引起肠系膜下动脉瘤，以及肠系膜上动脉闭塞后引起肠梗塞情况，以及表现为急性大量下消化道出血，不过均为罕见的个例。

3 生物标志物与诊断

BD一旦累及胃肠道则具有反复发作不能完全治愈的特点，目前而言，白塞病在临床上的诊断最主要的依据即为其多系统累及的表现，内镜检查为辅助手段，金标准仍然是病理学检查。理解并熟练掌握相关生物标志物对准确推断疾病进展情况和积极治疗评定预后均有一定的引导意义。

3.1生物标志物

3.1.1CRP与ESR:C反应蛋白(CRP)的水平可以间接反映出内镜下溃疡活动度的情况以及肠BD疾病活动指数(DAIBD)的高低，二者同涨同消呈正相关关系。与肠道内镜下溃疡活动度和DAIBD亦呈正相关关系的还有ESR水平。肠道手术后6个月之内复发并且再行手术的危险因素即包含高水平的ESR。肠道溃疡分布位置，ESR>24mm/h,未进行英夫利昔单抗治疗均是非手术患者预后不良的独立危险因素[12]。

3.1.2ASCA与CTDP1抗体:抗酿酒酵母抗体(ASCA)与肠道受累的BD患者有一定的关系。以其作为指标诊断肠道受累的白塞病患者，灵敏度不低，可达40%以上[13]。抗RNA聚合酶Ⅱ亚基AC-末端结构域磷酸酶(CTDP1)抗体对白塞病的诊断敏感度为23.86%，特异度94.36%。RNA聚合酶Ⅱ亚基RPB1作为与目标抗原CTDP1相互结合的主要蛋白，拥有调控有丝分裂的功能，可能参与白塞病患者长期的黏膜溃疡病程[14]。

3.1.3FC与热休克蛋白:Kim等的研究结果显示，粪便钙卫蛋白(FC)与患者DAIBD评分呈负相关关系，相当程度上可以推测肠BD患者的临床活动度。小样本回顾性单中心研究发现，相比于要和此病做鉴别诊断的克罗恩病，肠型白塞病患者血清热休克蛋白家族成员6的表达要更高，有望成为新的指标。

3.2诊 断

3.2.1胶囊内镜检查:目前尚无能够早期确诊BD累及胃肠道的方法。一项荟萃分析表明，病变部位在小肠的患者，胶囊内镜的检出率为87%，对于出血部位，其诊断率更是要高于传统的方式。显性消化道出血的准确率高达92%，隐性出血诊断准确率为44%。因此有消化道表现的白塞病患者，无论轻微与否，均建议行胶囊内镜检查，以评估病变部位严重程度，对解释相关症状有较大帮助，且对早期诊断准确率的提高，和进一步减少漏诊率有益无害。

3.2.2无创无辐射核磁共振小肠造影检查:无创无辐射核磁共振小肠造影检查作为一种新兴技术，对末端回肠和盲肠经典炎症性表现的诊断有独特的价值。可观察到肠壁广泛性弥漫性增厚和息肉状外形，利用扩散加权图像技术，可同时提示肠腔狭窄表现、肠壁黏膜水肿及肠系膜血管充血等各种情况。且白塞病发病群体侧重于中青年，该年龄段的患者对无创无辐射核磁共振小肠造影检查较为配合，相比其他影像检查而言，更容易得到较高质量的图像。目前仍然没有高特异性，高灵敏度的生物标志物和检查方法来诊断或预测BD的胃肠道症状，依旧是需要攻克的重难点。

4 治疗方法

BD胃肠道累及目前并不能完全治愈，仍然缺少系统有效的治疗方案。治疗过程中需要反复评估病情。现阶段治疗的主要目标是利用药物诱导并延长病情缓解时间，减轻炎症损害，以减少复发(频繁复发是肠道狭窄的危险因素)。避免严重并发症的出现，避免手术和难以逆转的肠道损伤。强调休息，饮食和营养。有研究显示，少渣饮食对于缓解肠型白塞病的症状很有帮助，甚至可使原有的轻度病变消失。

4.1药物治疗:控制轻型患者的活动性及术后维持用药，可考虑使用氨基水杨酸制剂，包括柳氮磺吡啶和美沙拉嗪；中重度患者可使用糖皮质激素；如产生激素依赖性，则可将免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用，临床常选择硫唑嘌呤，环磷酰胺等。在黏膜水平的T细胞均能够产生大量的TNF-α，表明TNF-α的产生是早期活动性肠疾病患者肠道T细胞的特性，这些结果支持用抗肿瘤坏死因子作为新型的靶向治疗。目前的证据表明，抗肿瘤坏死因子生物制剂优势在于增加Tregs的比例同时，会抑制葡萄膜炎白塞病患者的TH17细胞分化[15]。Treg细胞因其重要的免疫抑制和免疫无能作用，可减轻患者肠黏膜屏障的损伤。相比于单独使用皮质类固醇(CS)治疗，同时加用肿瘤坏死因子抑制剂可以显著改善疾病的活动性，且肠道溃疡的治愈率也较皮质类固醇对照组提高。对于反复发生的口腔溃疡，有研究表明，使用二甲双胍进行治疗，可取得较好的疗效。实验室数据表明二甲双胍不仅可以降低CRP、ESR和Th17细胞标志物，还可上调Treg细胞标志物的表达，该药对预防感染亦有一定的效果。新的治疗方法中，使用英夫利西单抗或古老的中医药配方甘草汤联合沙利度胺在临床反应满意度和缓解率均较好。

4.2手术治疗:当药物治疗情况不理想或出现更严重的胃肠损伤时，手术不可避免。据统计，约有三分之一的病人会因为常规治疗的失败最终选择手术。肠道穿孔和消化道大出血是手术的绝对适应症，相对适应症则为腹腔脓肿，瘘管和狭窄等。肠穿孔、出血以及梗阻的形成是患者突发急腹症主要的原因，控制白塞病的现有临床症状，同时对消化道损伤进行必要的手术处理是其治疗原则。基本的手术方式为对发病部位的肠管进行切除，同时需要对患者的腹腔进行冲洗和引流。手术术式可以采用腹腔镜治疗，亦可以剖腹治疗。有学者对两种术式的结果进行比较，发现二者术后结果相差并不大，但采用腹腔镜术式的治疗组有着手术时间短，出血量少的优势[16]。两种方法的安全性也无差别。就疾病而言，无论是哪种手术治疗，都不会改变该病的自然病程，且术后并发症和手术本身的风险均较大。因此，对于白塞病出现消化道损害患者是否手术需要慎重考虑。多数的患者存在胃肠吸收功能障碍，且若产生出血，穿孔等严重并发症时，会完全禁食禁水。加之活动期时代谢率亦会升高，因此，病人均会有不同程度的营养不良。有研究显示，围手术期给予患者营养支持，可以明显改善病人全身营养状态，不仅对提高病人针对手术的耐受力有帮助，术后恢复需要的时间也可以显著缩短。

5 总结和展望

BD的胃肠道受累在临床上较为常见，但预后较差，复发率高。消化道症状通常较晚出现，除了常见的，如腹痛，腹胀，腹泻等之外，还可为呕吐，胸骨后疼痛，吞咽困难等不典型的表现，甚至出现布加综合征，需要各位消化科的医师注意提高对该病的认识，注意鉴别。同时白塞病发病之后会伤及阑尾而导致急性阑尾炎也有病例报道，但二者是否具有确切的相关性，有待大样本研究的证实。目前缺乏高敏感性和特异性的生物标志物，尚未有系统有效的治疗方法，需要更多的研究来深入探索。