中医治疗肺纤维化的研究进展

王 琦,赵亚茜,谌晓莉,肖庆龄

(南京中医药大学附属中西医结合医院呼吸科，江苏 南京 210028)

肺纤维化(pulmonary fibrosis)是各种原因导致的以进行性呼吸困难、喘息、气短、干咳等为临床表现，以限制性通气功能障碍、低氧血症、慢性进行性弥漫性肺间质纤维化为特点的疾病。西医治疗包括N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、尼达尼布等药物治疗和氧疗、肺康复、肺移植等非药物治疗[1]。中医药治疗本病具有独特的优势。

1 肺纤维化的中医病名归属

根据肺纤维化呼吸困难、喘息、气短等临床症状，可将其归属于“肺痹”、“肺痿”范畴。“肺痹”最早见于《素问·痹论篇第四十三》，“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺”、“凡痹之客五脏者，肺痹者，烦满，喘而呕。”其指出“肺痹”是“皮痹”日久不愈，复感外邪，内传于脏。李富增[2]等根据患者临床表现，认为肺纤维化当以“肺痹”论之，病机属本虚标实，责之于虚、痰、湿、瘀，病位在肺，涉及肾、脾等脏。“肺痿”首见于《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉治证》，“寸口脉数，其人咳，口中反有浊唾涎沫者何？师曰：为肺痿之病。”国医大师王春娥[3]认为肺纤维化临床症状虽不以咳吐涎沫为主，但并发感染时可见，同时“肺痿”为肺叶痿废不用，与肺纤维化的病理变化相对应，应归于“肺痿”范畴。徐疏影[4]等通过研读经典，探索肺纤维化的发病机理，观察总结临床经验后也认为肺纤维化应属“肺痿”范畴。葛均波[5]等则认为肺纤维化早期类似“肺痹”的邪气痹阻，后期则以类似“肺痿”的气血痹阻为主，其进展过程是“肺痹”向“肺痿”的转化。

2 肺纤维化的病因病机

现代医学中肺纤维化的病因尚不明确，其危险因素包括吸烟及环境暴露，病毒感染及遗传因素也不能排除[5]，而中医方面对此病的病因病机认识较为深入。

2.1古代文献论述：《素问》、《金匮要略》等古代文献中将肺纤维化的病因论述为以下几种[6]：①外邪侵袭，肺脏失调：肺在五脏六腑中位置最高，亦为娇脏，外合皮毛，开窍于鼻，与天气直接相通，故外邪最易犯肺，肺气受损；②情志内扰，肺气受损：肺在志为忧，故悲忧易于伤肺气，导致肺气宣降失司，气滞则胸闷喘憋，日久则气郁化火，耗伤津液，肺脏失养失用；③房劳酒伤，肺肾亏虚：房劳易致肾虚，肺为肾之母，子虚则盗母气，肺为气之主，肾为气之根，肺虚则气失其主，肾虚则气失摄纳，从而发为喘息、气短；④失治误治，正气内虚：失治误治导致肺气肾精受损，瘀阻肺络，从而发为本病。

2.2现代医家的观点:刘晓[7]等认为，“燥胜则干”为肺纤维化的基本病机，《素问》所言“肺热叶焦”与“燥胜则干”具有一致性，《金匮要略》则言“肺燥津伤、肺气虚冷”，与“燥胜则干”致痿异曲同工。燥胜则伤气阴，气虚无力运行津血则致痰生血瘀，津伤则致肺叶不得濡润而失用，痰浊、瘀血、燥毒等结于肺络，而致本病。任培中[8]等将肺纤维化归属于“虚喘”范畴，其认为肺纤维化患者的气喘类似于虚喘的呼吸浅短快速，活动后加重，临床症状具有相似性，原发病因为气虚，关键病机为肾精亏虚。杨斓[9]等将肺纤维化的病因病机归为“阴火”，为肝肾中相火转化而来。脾胃气虚、肾阴肾阳虚损等均可导致“阴火”内生，灼伤肺阴，宗气生化乏源，无法司呼吸贯心脉，导致痰瘀阻络，其常见证型为气阴两虚证及痰瘀互结证。徐嘉[10]等从络病理论展开，认为肺纤维化的进展与络病学说中“久病入络”相吻合，以正气不足为根本，虚实兼夹为关键病机，虚、痰、瘀、热、毒为病机特点。

3 肺纤维化的中医药治疗

3.1经方治疗:现代医家通过药理研究发现部分经方具有治疗肺纤维化的作用，如补肺汤加减可治疗肺肾两虚证，泻肺汤和麦门冬汤可用于治疗肺阴亏虚证，补阳还五汤治疗肺纤维化痰瘀互结证等。刘杨[11]等应用补肺汤加减(黄芪20g、丹参15g、党参10g、补骨脂15g、桑白皮10g、百部10g)治疗肺纤维化肺肾两虚证。其通过博莱霉素所致肺纤维化小鼠模型实验，发现补肺汤加减能改善肺纤维化组织病理学表现并且可减少肺组织胶原增值，而且可减少自噬相关蛋白Smad3的表达，升高ATG5、p62的表达，表明了补肺汤对于肺纤维化的形成有调节作用。前期研究表明出自《辅行诀脏腑用药法要》的泻肺方加减(葶苈子、大黄、生地黄、竹叶、甘草)可治疗肺阴亏虚肺纤维化。安方玉等[12]通过动物实验验证了此方能通过提高抗氧化能力、调节NO代谢、降低Hyp的含有量等多种机制延缓肺纤维化的发生发展。杨昆[13]等通过研究探明了补阳还五汤加减能改善肺组织病理变化，并且可通过降低炎性指标IL-1β、TNF-α、MHGB1的浓度抑制肺纤维化，提示了益气活血类方剂在防治肺纤维化方面有着良好应用前景。杨邯捷[14]受杨昆等研究启发，通过动物实验证明补阳还五汤还可通过干预内皮间质转换来减轻模型大鼠的肺纤维化。麦门冬汤作为张仲景所著《金匮要略》中肺痿病的主方，是中医治疗肺纤维化的经典方剂。刘锐[15]等通过博莱霉素所致肺纤维化大鼠模型实验证明麦门冬汤通过调节纤维化肺组织实变区内AEC IIs的GRP78和CHOP蛋白表达、缓解ERS压力及抑制肺组织中TGF-β1、MMP-9、TIMP-1表达水平来延缓肺纤维化发生发展。

3.2验方治疗:苗青[16]等认为肺纤维化最主要的病机为肺肾亏虚，治宜补肾纳气，自拟“补肾通络汤”(仙茅、五味子、仙灵脾、黄芩、炙黄芪、莪术、威灵仙、三棱、旋覆花、半夏、干姜、地龙)，通过前瞻性研究，以N-乙酰半胱氨酸胶囊为对照组，观察28例临床病例疗效，发现其可以改善患者呼吸困难、干咳等临床症状，提高患者的6min步行距离和生活质量，值得进一步研究。柯诗文[17]国医大师以“治肺不远温”为治疗理念，认为肺纤维化以虚实夹杂、阳虚寒凝为本，组麻黄、白芥子、炮姜炭、肉桂、熟地黄、鹿角胶、桃仁、红花、川芎、地龙、土鳖虫为“温肺化纤汤”，全方活血与温阳合用，祛痰与通滞相伍，共奏温阳活血、散寒通滞之功，可改善患者的临床症状及胸部CT表现。

3.3单药治疗:黄芪含有多种药效成分，能通过以下方面干预肺纤维化的发生发展：①调节多种信号传导通路；②调节细胞分化关键因子及基因的表达；③调节氧化应激反应；④调节炎症反应；⑤改善组织形态学；⑥端粒酶激活作用；⑦调节细胞外基质及基质金属蛋白酶。甘草中的药效成分可以降低肺纤维化组织中的HYP水平，同时抑制Collagen I表达，通过调控炎症和氧化应激相关反应来改善肺纤维化。有研究指出，美洲大蠊活性提取物可通过降低TGF-β1、TNF-α、HYP、COL-1、α-SMA的表达，延缓肺组织病变，干预肺纤维化的进一步发展。

4 结 论

综上所述，肺纤维化作为慢性迁延性疾病，西医方面治疗措施较少，且部分药品价格高昂不能广泛应用于临床，疗效方面也让人不甚满意。中医方面，多数学者将其归属于“肺痿”、“肺痹”范畴，本质为本虚标实，其病因多为外邪侵袭、情志所伤、房劳酒伤、失治误治等，基本病机多为肺肾亏虚、痰瘀互结等，临床在遣方用药的基础上还可加用针灸等治疗措施。但中医方面缺乏统一的证型分布认识，治则治法也不尽相同，且临床样本量较少，疗效无统一标准，无法进一步深入研究。将来应在中医理论结合现代实验技术的基础上，开展多中心、大样本的临床观察及进行更深入的实验。