小容量注射剂的无菌质量风险分析

欧阳继和

摘要：中国《药品生产质量管理规范（GMP）》（2010年修订）第46条第）项指出，综合考虑药品特性、技术和预定用途等因素，确定现场、生产设施和设备多产品共用的可行性，应有相应的评估报告。因此，从法规规定来看，不同品种产品的分段共线生产可以接受，但前提是要进行全面评估和有效控制。注射剂由于其给药途径的高风险性，对质量的要求比其他剂型更高，特别是无菌要求非常严格，这在一定程度上也限制了小容量注射剂的同一条线生产情况，对注射剂的同一条线生产提出了更高的控制要求。

关键词：小容量注射剂;无菌质量;风险分析

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）13--01

引言

随着社会经济实力和科学技术的发展，我国制药技术也在不断创新，目前我国制药技术不输西方发达国家，但制药装备还很落后。关于制药设备，许多国民以仿制为主，自主创新能力差，严重限制了我国制药工程的发展。

1注射剂的定义与用途

1.注射剂在使用中，药物经身体注射或血管注射，从未从体内循环，吸收效果好，作用迅速。特别是静脉注射吸收和效果好，特别适用于危重患者的救治。2.不适合口服的药物：一些进入消化道后效果会下降的药物，如果做成注射剂型，会尽量发挥该药物的效果。在不能接受口服给药指示的危重患者中，也有给药方式只能通过注射给药的人。3.局部使用：拔牙时使用的麻醉药等，在现实生活中需要能够局部使用的药物。在全身给药对患者的危害很大的情况下，使用可局部使用的注射剂，可以更好地为患者定位使用

2小容量注射剂产品共线生产概述

2.1小容量注射剂介绍

小容量注射剂俗称水注射剂，容量通常不超过20ml，常见规格为1、2、5、10、20ml。小容量注射剂按包装形式可分为安瓿瓶小容量注射剂、西林瓶小容量注射剂、卡式小容量注射剂和塑料瓶小容量注射剂等;根据无菌技术的特点，可以分为最终灭菌小容量注射剂和非最终灭菌小容量注射剂。

2.2共线生产方式介绍

注射剂共线生产不如固体制剂应用普遍灵活，根据注射剂的产品特性和质量要求，注射剂产品共线生产多采用分步生产的方式。即在共用产区内，集中生产一定期限内的产品，对相应的共用产区、设施、设备、工具等进行彻底清洁，然后更换其他产品进行生产的方式。阶段性的生产方式根据共用的程度分为三种。一是共用同一生产设施和设备。二是共用设施、专用设备三是共享设施、直接接触药品的专用设备和器具。具体应用哪种生产方式，要根据共线产品的特性和风险评价的結果来决定。

2.3共线生产的一般要求

一种是剂型和包装形式相同，如安瓿注射剂和青霉素注射剂因包装容器的处理和密封方式不同而不能共线生产;二是生产工艺相同或相似，如非最终灭菌小容量注射剂和最终灭菌小容量注射剂因产品无菌保证技术不同，不宜同时生产;三是产品品种特性相似或相似，且同时生产的产品之间不存在直接或间接的配伍禁忌。例如，中药注射剂和化药注射剂在共线生产前必须考虑中药注射剂的相关成分（包括微量成分）和化药之间是否发生反应。

3法规要求

2010年版《药品生产质量管理规范》无菌附录第三条、第四十六条、第六十一条。保证注射剂的无菌水平，即是指通过相应的灭菌工艺使产品的无菌程度达到标准，并通过产品中非无菌品部分的概率进行表示。如当SAL=10-6即是指灭菌产品数量为106时，其中仅具有小于1个的活菌产品数量。灭菌：杀灭微生物，使其存活概率达到无菌保证水平的过程。F0：指的是在121的条件下，待灭菌物通过相应的时间进行灭菌的一种蒸汽型灭菌程序，可用来评估多种灭菌程序所具有的灭菌能力。

4小容量注射剂生产的风险分析

从工艺流程图中可见注射剂生产过程中的影响因素分为：a.内源性影响因素：系统、设备、工艺过程、物料和中间体的质量。b.外源性影响因素：人员

5、提高注射剂无菌安全水平对策和建议

5.1剂型的选择

剂型选择应以安全为首要标准，主药相同时，应尽量以无菌保证水平值高的剂型生产。简单地说，在可以制成剂型进行终端灭菌的情况下，制造商应该尽量选择终端灭绝。主药热稳定性良好，且能耐受湿热灭菌的。主药.热固定性差，但在水溶液中稳定性良好时，可选择小容量注射剂或冷冻干燥粉及。在这种情况下，不能使用大容量注射剂。因为大容量注射剂无菌生产工艺成本很高，同时感染细菌的风险很高。如果主药在溶液中也没有良好的稳定性，可以采用无菌粉体工艺制备粉针剂。生产企业必须尽量停止生产剂型不合理的药物，对必须生产的不合理产品，也必须确保无菌保证水平和理化指标的平衡。

5.2采用残留概率或过量杀菌法对大容量注射剂进行终末灭菌

小容量采用残留概率法或无菌制造工艺生产时，可以在无菌制造后进行灭菌，提高无菌保证水平。在将新的灭菌工艺投入人使用之前，应该加深对工艺的研究，提高产品的耐热性。对不能达到产品无菌要求的灭菌技术，生产企业应当做好充氮保护，不能创造充氮条件时，严格控制生产环节使用的技术和生产辅料中的微生物，将微生物污染水平降至最低，充分保证注射剂的无菌水平。

5.3加大力度重视无菌检查方法和检验结果

重视无菌检查方法和相关的检查结果，严格规范生产过程中出现的试验操作，科学分析无菌检查结果，对检查不合理的无菌产品进行销毁处理，同时分析染菌的原因，染菌后的药液绝对不可以进行再加工二次生产。

5.4.提高所有生产环节中的无菌操作

使用无菌制造技术，与产品直接接触的相关橡胶塞、容器，或配液的缓冲罐、管道等必须灭菌。在继续填充之前，必须对药液进行除菌过滤，以保证室内的清洁空调始终处于工作状态，防止气体源性芽胞污染。

结束语

充分了解影响小剂量注射剂质量的环节和因素，并据此采取相应措施。在微生物影响注射剂质量的情况下，加强采购环节和贮存环节的管理，可以避免原材料和贮存不当造成的微生物污染等。必须重视生产环节、使用设备及工作人员的日常工作行为等，从各个环节保护注射剂免受污染。通过一系列措施保障小剂量注射剂的质量，促进药品生产行业的发展和进步，保障人们用药的安全性。

参考文献：

[1]吴启航，张小丽，宋延平.中药注射剂的现状及出路[J].中外医学研究，2019，17（36）：185-188.

[2]郭倩.小容量注射剂灯检收率低的原因分析及解决措施[J].全科口腔医学电子杂志，2019，6（32）：14-16.