血小板活化因子与慢性自发性荨麻疹关系的研究进展

李梦丽 郭建辉，2 赵 娜，2 郭 雯，2 宫 克 王 芳 杜凯晴 张 曼

1.河北中医学院中医外科学教研室，河北石家庄 050091；2.河北省沧州中西医结合医院皮肤科，河北沧州 061001

荨麻疹是一种由于肥大细胞(MC)活化现象诱导的使患者皮肤、黏膜小血管扩张及通透性增加而出现的局限性水肿反应，为临床上常见的一种皮肤科疾病，而其中0.1%的患者则可发展为一种发病原因不甚清楚的特殊类型，即慢性自发性荨麻疹(CSU)，对患者的生活质量造成很大影响的慢性炎症皮肤病，目前认为25%～45%的人群为自身免疫性紊乱的多因素致病结果。近年通过非经典发病机制的探索来解决难治性、反复性、发病机制不明性荨麻疹的诊疗问题引起了重视。MC 和嗜碱粒细胞能导致血管扩张，血浆外渗以及炎症细胞迁移形成荨麻疹病变，MC 活化的多通路过程在某一环节可以释放出对其他参与炎症反应细胞有趋化作用的血小板活化因子(PAF)。由此可看出，PAF 与CSU 在某种程度上存在密切关系。本文通过国内外相关研究进行PAF 和CSU 关系的简要论述，为相关临床实验和机制探讨提供理论支持。

1 概述

CSU 是一种常见且复杂病因不明的疾病，最近的指南将孤立的特发性血管性水肿纳入CSU 的定义，但其他原因引起的血管性水肿，尤其是缓激肽介导的那些已经排除在外[1]，尽管本病发病机制尚未得到很好解释，仍然多认为MC 及嗜碱粒细胞紊乱是本病的主要效应物。CSU 发病的相关因素：①自身免疫机制。针对自身变应原的IgE 自身抗体(Ⅰ型自身免疫)或靶向激活MC 受体的IgG 自身抗体(Ⅱb 型自身免疫)激活MC 发生[2-3]。②慢性炎症、氧化应激。血小板在激活后会释放出炎症介质和活性氧，Rajappa 等[4]发现CSU 患者存在明显的全身性炎症和血小板氧化应激。③细胞内信号传导缺陷。CSU 患者MC 和嗜碱粒细胞的病理激活导致通路信号失衡，会促进MC 或嗜碱粒细胞自发脱粒，从而导致这些细胞的转运障碍或功能缺陷，随后释放组胺和其他蛋白质和脂质介体[5]，对CSU 的发生发挥重要作用。④维生素D。维生素D 已显示具有潜在的免疫调节活性，且其与多种过敏性疾病的关系一直是研究热点，诸多研究表明[6-7]CSU 患者与血清维生素D 水平具有相关性。⑤凝血异常。CSU与凝血级联反应的激活有关，在CSU 中血管内皮细胞和嗜酸粒细胞可能充当组织因子(TF)表达细胞[8]，另外活化的凝血因子可能会诱导血浆外渗，继而引起MC 脱颗粒在CSU 皮肤形成水肿性风团。Saini 等[9]、戴韵佳等[10]研究认为，凝血酶原片段、多肽和D-二聚体等与凝血功能密切相关的指标与CSU 病情严重程度具有相关性。在PAF 参与下的慢性炎症，氧化应激环节与本病的发生、发展关系密切，且抗PAF 制剂的研制可能成为治疗CSU 的关键靶标。

PAF 是一种有效的磷脂介体，可通过应激、趋化因子、吞噬细胞刺激、外源性抗原或内源性IgE/IgG、凝血酶、白介素(IL)-1、细菌或钙离子载体而快速合成，对PAF 的研究主要基于它重要的细胞信号传导功能，以及作为多种慢性疾病的危险因素发挥促炎症因子作用而受到关注[11-12]。一项观察性研究[13]表明，CSU中PAF 水平的提高预示了抗组胺药的难治性。PAF参与多种变态反应，通过趋化作用刺激细胞脱颗粒及从白细胞释放氧自由基来增加炎症[14-15]，PAF 可以在两个阶段激活嗜酸粒细胞加重CSU 的病理反应：①嗜酸粒细胞的快速活化是由G 蛋白完成的，G 蛋白在磷脂酶Cβ 的参与下导致氧衍生自由基快速且短暂的释放；②在PAF 的参与下发生，但嗜酸粒细胞必须另外通过涉及β 细胞黏附刺激2 整联蛋白，此阶段的特征是氧衍生自由基的释放缓慢且过程更长。此外，它还促进炎症细胞与血管内皮的黏附作用，而血管内皮通过PAF 的作用增加了血管壁的通透性，表现在皮肤上的风团和炎症反应的发展。

2 PAF 与CSU 的关系

2.1 PAF 变态反应的主要介质

CSU 是一种慢性炎症过敏皮肤病，其定义为反复发痒的风疹，伴有或不伴有血管性水肿，发作时间应连续或间歇性存在至少6 周，抗原及其特异性IgE 的刺激最初会激活MC 并释放大量组胺。几分钟后，活化的MC 从头合成并分泌PAF 和PGD2。MC 活化后，抗原及其特异性IgG 刺激嗜碱粒细胞和/或中性粒细胞从头合成PAF，并以比MC 更高的浓度释放PAF[16]。PAF 是在炎症条件下由活化的中性粒细胞和单核细胞释放的循环脂质介体。PAF 不仅介导血小板聚集，而且通过单个受体在先天和适应性免疫中发挥广泛的生物学功能。比较变态反应中组胺、类胰蛋白酶和PAF 浓度诊断测量的重要性表明，血清PAF 的水平是最有用的，因为它与变态反应的严重程度准确相关[17]。过敏性疾病体液中低密度嗜酸粒细胞增高认为可能与PAF 刺激嗜碱粒细胞脱颗粒相关[18]，另外认为PAF和组胺既可以在不同组织和细胞内促进彼此的释放，同时又相互补充，在抵抗各种外源性刺激素的嗜酸性功能性反应中内源性PAF 也经证实起到了关键作用。PAF 是一种合成酶，它被认为是晚期变态反应的主要介质。

PAF 与CSU 的相关性可在其共同有变态反应、炎症反应的病理过程窥其一二，其对CSU 的诊断及治疗也有意义，PAF 作为超敏反应变态反应型有效介体的作用得到越来越多的认可。PAF 被血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)迅速水解并降解为无活性代谢产物lysoPAF，其活性与PAF 水平成反比[19]，并容易引起严重的变态反应，放大MC 活化的作用。其中PAF 信号传导已发挥作用，PAF 水平与病情严重程度呈正相关，国内外的相关研究也再次证实了这一理论[20-22]。在荨麻疹的发病过程中，患者体内的炎症细胞、真皮成纤维细胞及血管内皮细胞等处于活化状态，分泌大量PAF，其水平与炎症反应的程度呈正相关，针对荨麻疹的病因学及机制探讨非常多样。因此治疗这种类型的病变复杂且通常无效，建议通过阻断H1 受体主要作用于MC 的药物，包括第一代和第二代抗组胺药以及H2 受体阻断剂作为辅助疗法[18，23-25]。目前诸多研究表明具有PAF 拮抗作用的药物对CSU 的治疗效果显著，尤其与无抗PAF 效果的抗组胺药物相比[22]，卢帕他定对H1 受体和PAF 受体具有双重亲和力，能抑制PAF 诱导的脱颗粒现象。早期国外对于第二代抗组胺药对PAF 诱导的皮肤反应性的抑制作用、PAF对炎症因子的释放等方面研究较多，证实了PAF 关于本病的发生或为重要一环。近年Munoz-Cano 等[26]研究到卢帕他定在人肥大细胞LAD2 和hLMC 中均抑制PAF 诱导的MC 脱粒，其抗PAF 活性显著高于另外几组抗组胺药。以上研究重在发现抗PAF 治疗在CSU 症状控制和生活质量改善方面优势明显，且PAF是本病发生的重要介质，在几个小鼠模型验证了刺激组胺或白三烯诱导血管渗漏和血管活性介质的释放，同时用其他炎症介质阻抗PAF 策略减小了变态反应的严重程度。

2.1.1 PAF 改变血管通透性 周围组织中快速而明显的血管渗漏导致组织水肿，这是变态反应的标志，PAF的作用包括舒张血管和增强血管的通透性，这可能是造成CSU 风团和血管性水肿的原因[27-28]。本病中过敏性介质通过增加血流量和/或破坏内皮屏障来诱导血管通透性过高，组胺和PAF 激活机制导致eNOS 活化，然后释放一氧化氮。释放的一氧化氮会引起血管舒张和/或VE 钙黏着蛋白重新定位。PAF 通过在炎症反应中释放血管活性胺来参与血小板聚集和活化，导致血管通透性增加，循环衰竭，心输出量减少以及其他各种生物学效应，Nakamura 等[16]认为，血管内皮生长因子或组胺刺激激活的一氧化氮介导的信号可能也参与PAF 诱导的血管高通透性。以上研究表明PAF参与的CSU 的发生及皮肤外在表现通过血管通透性的增加增强了其他介体发挥效应的能力并加剧了风疹块的发展。

2.1.2 PAF 引起炎症反应 荨麻疹的特征是在皮肤上形成风团和红斑，通过直接或间接激活MC 可导致肥大细胞脱粒并形成皮肤病变，MC 在急性和慢性荨麻疹中都起着核心作用。血管内皮生长因子和PAF 在荨麻疹患者中起重要作用。这些因素通过增加皮肤中毛细血管的通透性并增强风团的形成来补充致病性变化。此外，PAF 能有效促进血小板活化，导致血管壁的高通透性状态，促使水肿和渗出，还可以通过进一步激活参与炎症的其他细胞的趋化作用来增强炎症过程[29]，在慢性荨麻疹中这种作用尤为明显，且皮内注射PAF 会诱发典型的荨麻疹。研究PAF 在荨麻疹发病机制中的作用研究表明，该因子能够引起皮疹和红斑，并且可以通过作用于炎症细胞来增加皮肤损伤。其次，PAF 能增加中性粒细胞CD11b 的表达和增加血小板-白细胞的聚集，产生炎症效应的同时，能进一步促使炎症细胞聚集、浸润而加大炎症反应，引起内皮细胞损伤，因此PAF 在CSU 炎症过程中的相互作用与反向调节意义重大。

2.2 PAF 刺激MC 活化

MC 在Ⅰ型变态反应中起关键作用，CSU 中的变态反应始于这些细胞的活化。活化的MC 释放出各种与变态反应有关的因子，例如组胺、合成细胞因子及炎症介质等，诸多炎症因子致使血管扩张并增加血管壁通透性，最终导致真皮水肿是存在于本病发生和发展阶段的中心环节。MC 不仅产生PAF，还可以被它激活。对于皮肤中的MC 暴露于PAF 会导致其通过神经肽脱粒[30]，Kajiwara 等[31]已在体外证明PAF 可以通过表面PAFR 直接激活源自肺组织的肥大细胞，此环境中PAF 的浓度越高，组胺的释放越强。卢帕他定是具有抗PAF 活性的第二代抗组胺药，与没有抗PAF 活性的抗组胺药相比，卢帕他定在阻断、控制荨麻疹症状方面更有效[32]，另一角度证明从PAF 通路入手，通过抑制组胺和PAF 抑制MC 的活化能有效治疗荨麻疹。

2.3 PAF 与嗜酸粒细胞相互调节

嗜酸粒细胞在过敏性疾病中起重要作用，释放出广泛的细胞毒性炎症介质，在CSU 的发生中发挥着重要一环，它能由多种细胞因子激活，而IL-3、IL-5、IL-33 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等均被认为是参与调节嗜酸粒细胞分化和成熟的主要因素。除这些因素外，已证明PAF 不仅由嗜酸粒细胞产生，而且可以多方向调节其功能[33，14]，嗜酸粒细胞在激活时产生PAF，同时也通过PAFRs 对PAF 释放作出反应，PAF 影响其趋化性、血管黏附和活化。体外研究表明，PAF 是嗜酸粒细胞的化学引诱物，通过β2整合增加血管内皮黏附力。PAF 增加ILC4，氧自由基和嗜酸粒细胞脱粒，且已被认为是人类嗜酸粒细胞的趋化剂和促分泌素。

3 小结

综上所述，CSU 的发生、发展与PAF 关系密切，目前国内关于PAF 与过敏性疾病、免疫性疾病相关性的研究较少，且多涉及哮喘、鼻炎、冠心病、脑梗死、甲状腺疾病等，且对于调控PAF 对CSU 是否有利国内仍缺乏大量的临床研究数据，尤其是多模型、大规模、多通路的机制研究，以便为原因不明的CSU 的防治提供理论支持。