ABCG1基因启动子区rs1378577位点A/C多态性对陈旧性心肌梗死合并心力衰竭患者心脏血流动力学的影响〔1〕

高胜利，高淑红*，翟晓娟，李莉

(1.山西医科大学汾阳学院，山西 汾阳 032200；2.山西医科大学附属汾阳医院，山西 汾阳 032200)

陈旧性心肌梗死(OMI)是心力衰竭的常见病因之一，早期识别高危人群有助于早期预防、早期干预，减缓心力衰竭的发生和发展[1]。三磷酸腺苷(ATP)结合盒转运体Gl(ABCGl)与动脉粥样硬化、冠心病等关系密切[2]，其基因启动子区rs1378577位点单核苷酸多态性存在AA、AC和CC三种基因表型。多项研究表明，AC和CC基因型人群冠心病心肌梗死的患病率高，而且病情严重[3]。心脏血流动力学改变是心力衰竭重要的病理生理学表现之一[4]，ABCG1基因启动子区rs1378577位点A/C多态性是否影响陈旧性心肌梗死合并心力衰竭患者的心脏血流动力学，目前相关报道较少，本文对此进行研究，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2019年10月山西省汾阳医院心血管内科收治的OMI合并心力衰竭患者178 例，其中男119 例，女59 例，年龄(59.50±2.26) 岁。依据ABCG1基因启动子区rs1378577位A/C多态性基因型，分为三组：AA基因型组(AA组)57 例，AC基因型组(AC组)69 例和CC基因型组(CC组)52 例。三组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：心电图及超声心动图检查确诊为陈旧性心肌梗死；符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》；NYHA心力衰竭分级Ⅱ～Ⅳ级，左心室射血分数<40%。排除标准：由非冠心病引发的慢性心力衰竭者；合并慢性阻塞性肺疾病、感染、休克等严重并发症者；心源性休克者；严重精神或意识障碍者。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.3 方法

1.3.1 ABCG1启动子rs1378577位点A/C多态性检测

禁食12 h，静脉采血5 mL，EDTA抗凝，提取全血基因组DNA，采用课题组[5]建立的聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析基因型。

1.3.2 血浆血脂水平检测

禁食12 h，静脉采血5 mL，Olympus2700生化分析仪测定血脂水平。

1.3.3 ABCG1 mRNA的表达水平检测

禁食12 h，静脉采血，提取全血RNA，采用课题组[6]建立的实时荧光定量PCR法检测，以甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)为内参，计算其相对表达量，数据采用2-ΔΔCT分析。

1.3.4 血浆一氧化氮含量和内皮一氧化氮合酶活性检测

禁食12 h，静脉采血，3 000 r/min，离心15 min，分离血浆，按照说明书酶联免疫吸附法测定内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性，硝酸还原酶法检测一氧化氮(NO)含量。

1.3.5 无创心脏血流动力学检测

采用CHM T3002无创心脏血流动力学监测仪，依据使用说明书，记录有关无创血流动力学参数。

1.4 观察指标

比较三组患者全血ABCG1 mRNA的相对表达水平、血浆NO含量和eNOS活性及无创血流动力学参数。泵功能：每搏输出量(SV)、心输出量(CO)、每搏指数(SVI)、心指数(CD)、射血分数(EF)、最大射血速率(AMP C)；收缩功能：包括射血前期(PEP)、左室射血期(LVET)、PEP/LVET收缩时间比(STR)、收缩指数(IC)、收缩功能指数(HI)；作功：左室每搏作功(SW)、左室每分作功(CW)、搏功指数(SWI)等。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 ABCG1基因启动子区rs1378577位A/C多态性基因型检测结果

经PCR-RFLP方法分析，AA纯合型57 例(32.02%)，AC杂合型69 例(38.76%)，CC纯合型52 例(29.21%)。经拟合优度检验群体遗传性分析，基因型频率符合Hardy-Weinberg平衡规律(χ2=4.557，P>0.05)。

2.2 三组患者临床指标比较

与AA组相比，AC组和CC组ABCG1mRNA/GAPDH值下降，总胆固醇(TC)升高，eNOS活性降低，NO含量下降，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 三组患者临床指标比较

2.3 三组患者无创血流动力学指标比较

与AA组相比，AC和CC组SV，SVI，EF，AMP C下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，CO和CD存在下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。PEP时间延长，LVET缩短，PEP/LVET增大，IC，HI，SW和SWI下降，差异均有统计学意义，CW降低，但差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表3 三组心脏泵功能参数比较

表4 三组收缩功能和做功比较

3 讨 论

心力衰竭是全球导致死亡的主要原因之一[6]。ABCGl参与胆固醇的逆向转运，其rs1378577位点存在AA、AC和CC基因型，AC和CC基因型人群冠心病心肌梗死的患病率高而且病情严重[3]，心肌梗死并发心力衰竭会导致血流动力学改变[7-8]。本研究中，与AA组相比，AC和CC组SV，SVI，EF及AMP C均显著降低，提示AC和CC组心脏泵功能下降。同时，与AA组相比，AC和CC组PEP及LVET时间延长，PEP/LVET比值增大，IC和HI下降，提示AC和CC组心室肌收缩功能下降。本研究还显示，与AA组相比，AC和CC组SWI显著降低，提示AC和CC组心脏做功降低。由此可见，对于OMI合并心力衰竭患者，与AA基因型相比，AC和CC基因型患者的心脏泵功能、收缩功能及做功下降。ABCGl基因多态性会影响其表达及功能[9]。本研究中，与AA组相比，AC和CC组ABCG1 mRNA表达下降[10]，同时血浆胆固醇增高，eNOS活性降低，NO含量下降，其原因可能是由于ABCGl表达下降可以导致转运胆固醇功能降低，引起细胞内胆固醇增高，抑制eNOS活性，导致NO减少[11-12]。eNOS与NO具有增加冠脉血流和心肌细胞能量供给、缩短心肌的收缩期、增强心室舒张效应及心肌细胞收缩能力等作用[13-14]。由此推测，AC和CC基因型患者血流动力学改变与eNOS和NO系统受损有关。因此，eNOS和NO系统作为治疗心力衰竭的靶点，具有改善血流动力学的作用，例如他汀类药物可以降低胆固醇，增强eNOS和NO系统功能，改善超声心动图参数，防止左室扩张，延缓心力衰竭进展，有效降低发病率和死亡率[15-16]。然而也有研究表明[17]，降低胆固醇并不能有效改善心力衰竭患者的血流动力学指标，考虑部分原因为单基因表达改变。基于此，我们在临床应用过程中，给予AC和CC基因型患者适当剂型和剂量的他汀药物[18]，有效改善了患者的血流动力学指标，然而疗效还在进一步研究之中。同时，本研究对象为EF降低的心力衰竭患者，而对于EF正常的心力衰竭患者是否也具有影响作用，有待于进一步研究。