头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的有效性与安全性的Meta分析

刘岳峰，胡建华，刘红辉，廖国平，孙德贵

(常宁市中医医院，湖南 常宁 421500)

儿童患者住院治疗的常见病种为急性细菌感染性疾病，主要包括社区获得性肺炎(CAP)与皮肤和软组织感染(SSSIs)[1]。如果不及时给予合理的治疗，易引起较高病死率[2]。一些抗生素耐药性细菌的出现，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，加大了选择有效、安全抗菌药物的难度[3]。近年来，万古霉素、克林霉素和利奈唑成为儿童MRSA感染的主要治疗药物[4-5]。头孢洛林是头孢洛林酯的活性代谢产物，是一种新型第5代头孢类抗菌药物，于2010年10月29日经美国食品药品管理局(FDA)批准上市，其抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌(含MRSA)和许多革兰阴性菌敏感[6-11]。近年来，一些研究[12-14]对头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病(主要包括CAP和SSSIs)的临床疗效进行报道，但结论并不一致。关于头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的临床疗效存在一定的争议。因此，本研究拟通过Meta分析，比较头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 资料检索

检索以下电子数据库：PubMed，EMBASE，Cochrane Central Register of Controlled Trials，MEDLINE，CBM，CNKI，检索时间为2010年10月—2020年2月。以“ceftaroline”“infant”“youth”“teenager”“child”“children”“adolescent”“teenagers and teens”“头孢洛林”“头孢洛林酯”“儿童”“小儿”和“少年”等为检索词。根据初稿和综述的索引目录检索，检索文献不受语言限制，但不包括以下研究类型：信件、摘要、会议概要。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：国内外于2010年10月—2020年2月发表的头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的所有临床随机对照试验(RCTs)；研究结局包括以下任一指标：临床治愈率、临床失败率和治疗期间不良事件(TEAE)发生率等。所有研究的纳入均由2 名研究者独立进行，存在意见分歧时由3 名研究者讨论决定。排除标准：重复发表的研究或者不符合上述纳入标准者。

1.3 评价方法

采用Cochrane偏倚风险评估工具，对纳入的所有RCTs的治疗进行评估。主要从随机序列产生、随机化隐藏、是否采用盲法、是否具有完整的随访、是否具有使用意向治疗分析分配方案等几个方面对纳入的研究进行质量评价。

1.4 数据提取

从纳入的研究中主要提取以下数据：第一作者、发表年份、发表类型、细菌感染性疾病类型、头孢洛林治疗方案、对照药物治疗方案、临床治愈率、临床失败率和TEAE发生率等。主要结局指标为临床治愈率、临床失败率和不良事件发生率等。

1.5 统计学方法

利用Review manager 5.0软件进行分析。采用比值比(OR)及其95%置信区间(CI)为疗效分析统计量，P≤0.05认为差异有统计学意义。对纳入研究结果间的统计学异质性采用χ2检验，检验水平为α=0.10，同时采用I2对异质性进行定量分析，当P≥0.1和I2≤50%时，认为研究结果间统计学异质性较小。采用固定效应模型进行Meta分析，当P<0.1和I2>50%时，认为研究结果间统计学异质性较大。

2 结 果

2.1 纳入文献

共检索到文献198 篇，依据纳入和排除标准，最终纳入3 项随机对照试验[12-14]，共纳入363 例患者。3 项随机对照试验[12-14]均报道了临床治愈率、临床失败率和不良事件发生率等(见表1)。3 项随机对照试验[12-14]经过Cochrane偏倚风险评估工具评估，均具有较低的偏倚，具体的质量评价指标见图1。

表1 纳入文献基本特征

Adequate squenece Generation为随机序列的产生；Allocation concealment为分配方案隐藏；Bllinding为盲法；Incomplete outcome data addressed 为结果数据发表不完整；Free of selective reporting为无选择性报告；Free of other bias为无其他偏倚

2.2 Meta分析结果

2.2.1 对临床治愈率的影响

3项随机对照试验[12-14]均报道了头孢洛林对儿童急性细菌感染性疾病的临床治愈率的影响，共计340 例患者。头孢洛林组的临床治愈率与对照组相当，治疗结束后(EOT)临床治愈率为92.6%[OR=1.93，95%CI(0.88～4.25)，P=0.1，I2=0%]，随访期结束后(TOC)临床治愈率为90.9%[OR=1.36，95%CI(0.64～2.91)，P=0.43，I2=14%](见图2)，各研究之间进行异质性检验结果显示异质性较小(I2=0%和I2=14%)，采用固定效应模型分析。

2.2.2 对临床治疗失败率的影响

3项随机对照试验[12-14]均报道了头孢洛林对儿童急性细菌感染性疾病的临床治愈率的影响，共计340 例患者。头孢洛林组的临床治疗失败率与对照组相当，EOT临床治疗失败率为4.1%[OR=0.62，95%CI(0.22～1.76)，P=0.37，I2=0%)，TOC临床治疗失败率为4.5%[OR=0.68，95%CI(0.24～1.91)，P=0.46，I2=0%)(见图3)，各研究之间进行异质性检验结果显示有实质异质性(I2=0%)，采用固定效应模型分析。

Study or Subgroup为研究或分组；Odds Ratio为优势率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M—H，Fixed，95%CI为M—H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

Study or Subgroup为研究或分组；Odds Ratio为优势率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M—H，Fixed，95%CI为M—H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

2.2.3 对TEAE发生率的影响

3项随机对照试验[12-14]均报道了头孢洛林对儿童急性细菌感染性疾病TEAE发生率的影响，共359 例患者。头孢洛林组TEAE发生率与对照组相当[OR=0.81，95%CI(0.37～1.78)，P=0.60，I2=0%]，且轻度[OR=0.90，95%CI(0.54～1.51)，P=0.69，I2=6%]、中度[OR=1.02，95%CI(0.42～2.48)，P=0.96，I2=24%]和重度[OR=0.66，95%CI(0.19～2.27)，P=0.51，I2=0%]的TEAE发生率均与对照组相当(见图4)，各研究之间进行异质性检验结果显示存在异质性(I2=56%)，采用随机效应模型分析。

2.2.4 对药物相关性TEAE和药物相关性严重TEAE发生率的影响

3项随机对照试验[12-14]均报道了头孢洛林对儿童急性细菌感染性疾病的药物相关性TEAE和药物相关性严重TEAE发生率的影响，共计359 例。头孢洛林组的药物相关性TEAE发生率和药物相关性严重TEAE发生率均与对照组相当[OR=0.98，95%CI(0.53～1.83)，P=0.96，I2=0%和OR=1.16，95%CI(0.34～3.96)，P=0.81，I2=22%](见图5)，各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(I2=0%)，采用固定效应模型分析。

tudy or Subgroup为研究或分组；Odds Ratio为优势率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M—H，Random，95%CI为M—H法随机效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

3 讨 论

有研究[15]发现头孢洛林治疗各种肺炎(包括CAP、医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎和呼吸机相关性肺炎等)的临床有效率为81.2%。本Meta分析结果显示头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的临床疗效和安全性较好，与对照组相当；头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的EOT临床治愈率(92.6%)和TOC临床治愈率(90.9%)与对照组的EOT临床治愈率(87.6%)和TOC临床治愈率(88.6%)相当；头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的临床失败率在EOT和TOC时均小于5%，与对照组相当；头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的TEAE发生率与对照组相当，且药物相关性TEAE和药物相关性严重TEAE发生率均与对照组相当。本Meta分析仍存在一定的局限性：第一，尽管头孢洛林是一种具有广谱抗菌的头孢类药物，但我们却难以评估该药物在体内和体外对一些耐药菌的作用，例如MRSA和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)，只有Korczowski等[14]的研究纳入了头孢洛林治疗MRSA所致的CAP的临床治愈率，而Blumer等[12]的研究仅纳入了1 例MRSA所致的CAP，Cannavion等[13]的研究却将MRSA所致的CAP患者剔除，因为该研究所使用的对照药物为头孢曲松。由此可见，我们还需要更多临床研究对头孢洛林治疗MRSA等耐药菌所致的急性细菌感染性疾病的临床疗效。第二，纳入的临床研究较少，仅有3 项，还有一些关于头孢洛林治疗迟发性败血症、脑膜炎和骨髓炎等儿童急性细菌感染性疾病的临床研究仍在进行[16-18]，故未被纳入，未来我们可以纳入更多头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的临床研究，以充分证实其疗效与安全性。第三，所纳入研究中的儿童年龄分布广泛，但未纳入新生儿或免疫功能低下患者，易导致发表偏倚。第四，所纳入的研究，均未对患者是否接触过其他治疗方法进行描述，无法排除其他治疗方法对头孢洛林疗效的干扰。

Study or Subgroup为研究或分组；Odds Ratio为优势率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M-H，Fixed，95%CI为M-H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

综上所述，头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的临床疗效和安全性较好，与对照组相当。未来需要更多高质量、全球性、多中心、大规模的RCTs来进一步研究头孢洛林治疗儿童急性细菌感染性疾病的有效性和安全性。