达比加群与华法林相比增加非出血性消化道不良事件的Meta分析

刘子衿，刘子雨，张玫

长效口服抗凝药适用于治疗多种心脑血管疾病，包括预防房颤导致的心源性血栓形成及深静脉血栓的二级预防等[1]。维生素K抑制剂华法林是口服抗凝药，但它治疗窗相对较窄、个体差异大、起效与失效过于缓慢、与其他食物及药物相互作用过大等缺点限制了其广泛应用[2]。达比加群是一种新型直接口服抗凝药，具有150 mg及110 mg两种剂型，bid，不用检测INR值。经过口服后，达比加群酯转化为活性物质达比加群，它可以可逆性的竞争性抑制凝血酶的形成，从而在最后一步影响血液凝结[3]。RE-LY研究结果证实，房颤患者服用达比加群相较于华法林发生卒中和栓塞的概率更低，且发生颅内出血及消化道出血等出血性不良事件概率较低[4]。然而，达比加群与一些消化道功能紊乱有关，其中包括消化不良、恶心呕吐、胃食管反流、及腹泻等，我们将其定义为“非出血性消化道不良事件”。RELY研究结果证实，口服达比加群患者发生消化不良的概率为11.3%（150 mg bid）及11.8%（110 mg bid），而华法林则只有5.8%（P=0.001）。另一项RCT研究Re-Cover研究则报道达比加群发生消化不良风险高于华法林4倍[5,6]。Sunbul等发现达比加群发生恶心呕吐的概率为7.7%，华法林为3.9%[6]。这些不良事件可能导致患者自行换药或者停药，影响治疗效果。Ho等报道随访16个月时，21.6%达比加群患者停止使用药物，其中30.7%患者是因为消化不良，这与Yap等的结果相吻合[7,8]。为此，我们进行了一项Meta分析，对达比加群及华法林发生非出血性消化道不良事件的概率进行比较，并研究两者因为这些不良事件导致的停药率的差异。

1 资料与方法

1.1 定义消化不良、胃食管反流、恶心及呕吐、腹泻等概念均由原始文献定义。非出血性消化道不良事件定义为所有上述提到的胃肠道功能失调，包括消化不良、恶心及呕吐、胃食管反流及腹泻，不包括黑便、呕血等消化道出血症状。非出血性上消化道不良事件包括消化不良、恶心及呕吐、胃食管反流，而不包括腹泻。

1.2 纳入及排除标准纳入标准包括：①比较达比加群及华法林治疗的队列及RCT研究；②报道了非出血性消化道不良事件；③文献全文发表在“同行评议”的杂志上；④纳入10个患者以上且随访时间大于6月；排除标准：1）基础研究或动物研究；⑤Meta分析、个案报道或者横断面研究。

1.3 文献检索由两位作者独立搜索PubMed、EMbase、ISI科学网、Medline以及考克兰循证医学图书馆截止到2018年12月31日的所有文献。搜索主题词“达比加群”（dabigatran）、“华法林”（warfarin）、及所有“非出血性消化道不良事件”，包括“消化不良”（dyspepsia）、“恶心及呕吐”（nausea and vomitting）、“胃食管反流”（gastroesophageal reflux）、及“腹泻”（diarrhea）及其所有自由词。应用布尔逻辑“Dabigatran”AND“Warfarin”AND “Dyspepsia”OR“Nausea and Vomiting”OR “Gastroesophageal reflux”OR“Diarrhea”进行连接。

1.4 数据提取由两位作者独立评价文献质量并提取文献数据。提取数据包括：作者姓名、发表年度、国家、研究周期、入排标准、研究人群、试验设计、纳入患者数量、随访患者数量、中位随访时间、性别、年龄、应用华法林、达比加群110 mg及150 mg患者数量，发生消化不良、恶心及呕吐、胃食管反流、腹泻等症状的患者数量。

1.5 质量评价应用“纽卡斯尔-渥太华”量表评价队列研究质量，量表5分以上为高质量文献，4分以下为低质量文献。应用“考克兰系统评价工具”评价RCT研究质量，如果综合评价为“偏倚低风险”则视为高质量文献。

1.6 数据分析应用Review Manager 5.3（Cochrane Center，Denmark）进行Meta分析，各效应值均以95%可信区间表示。由于纳入文献有RCT研究及队列研究，固应用随机效应模型。应用I2值确定异质性大小，70%以上视作高异质性，50%～70%视作中等异质性，0%～50%视作低异质性。如果异质性较大，则对文献进行敏感性分析并剔除导致异质性来源的文献。应用Stata MP 14进行漏斗图与Egger's检验对文献发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 文献搜索及纳入共从PubMed、EMbase、ISI科学网、Medline以及考克兰循证医学图书馆搜索861篇文献。通过相关领域综述及会议报告等途径搜索文献10篇。查重后共613篇文献进行题目及摘要筛选，筛选后共38篇文献需进行全文筛选，最后12篇符合纳入文献标准[9,5,10-13,6,14-18]，其中10篇比较了消化不良，2篇比较了胃食管反流，3篇比较恶心及呕吐，2篇比较了腹泻的发生率。共纳入9篇文章进行“非出血性消化道不良事件”比较，5篇文章比较了不同剂量达比加群（150 mg及110 mg）发生“非出血性上消化道不良事件”，其中包括2篇文章只比较了不同剂量达比加群“非出血性上消化道不良事件”但未与达比加群进行比较，筛选文献的过程如图1所示。共纳入12篇文献的69 786例患者，其中包括2篇RCT文章，4篇回顾性队列研究，6篇前瞻性队列研究。文献的基本信息见（表1）。

2.2 研究质量评价文献质量评价如下（表2、表3），所有文献均为高质量文献。

2.3 达比加群及华法林非出血性消化道不良事件比较

2.3.1 消化不良18 710例使用达比加群患者中有2144例患者出现功能性消化不良（11.5%），而12 438例使用华法林患者中有954例出现消化不良（7.6%）。I2检验结果90%为高异质性，所以应用随机效应模型进行合并，达比加群发生消化不良概率高于华法林（OR=2.2，95%CI：1.44～3.37，P=0.0003）。漏斗图及Egger检验结果分别为0.1及0.3，显示无明显发表偏倚。由于异质性较大，我们依据不同研究类型进行了亚组分析（图3）。亚组分析提示前瞻性队列研究内的异质性较低，I2为0，然而RCT研究及回顾性队列研究组内的异质性较高，分别为73%及65%，且各组间异质性较大，I2为75.3%，故我们进一步采用敏感性分析来明确异质性来源。在敏感性分析中，Lip 2016这项研究为异质性来源，剔除这项研究后异质性降低为中等水平（I2=53%），OR值为2.43（95%CI：1.7～3.48，P＜0.00001）（图2）。

表1a 纳入文献基本信息

表1b 纳入文献基本信息

图1 文献搜索流程图

表2 考克兰系统评价工具

表3 纽卡斯尔-渥太华量表

2.3.2 胃食管反流2篇文章比较了达比加群及华法林发生胃食管反流的差异。12 101例使用达比加群患者中有123例患者出现胃食管反流（1%），6047例使用华法林患者中12例出现胃食管反流（0.2%），两篇文章无异质性（I2=0%）。达比加群比华法林发生胃食管反流的概率高（OR=5.18，95%CI：2.89～9.29，P＜0.00001）（图4）。

图2 达比加群与华法林消化不良发生率比较

图3 达比加群与华法林消化不良亚组分析

图4 达比加群与华法林胃食管反流发生率比较

2.3.3 恶心呕吐3篇文章比较了达比加群及华法林发生恶心及呕吐的概率。经合并后达比加群及华法林发生恶心及呕吐的概率无差异（I2=57%，OR=1.2，95%CI：0.68～2.13，P=0.53）（图5）。

2.3.4 腹泻2篇RCT研究比较了达比加群及华法林发生腹泻的概率。13 364例口服达比加群患者有831例发生腹泻（6.21%），7288例口服华法林患者中有384例出现腹泻（5.26%），差异具有统计学意义（OR=1.15，I2=45%，95%CI：1.02～1.31，P=0.03）（图6）。

2.3.5 非出血性消化道不良事件18 709例口服达比加群的患者有2885例出现非出血性消化道不良事件（15.4%），12 438例患者中有2885例患者出现非出血性消化道不良事件（9.9%）。I2为90%提示异质性较大，所以应用随机效应模型进行合并。达比加群较华法林发生非出血性消化道不良事件的概率较大，差异具有统计学意义（OR=1.89，95%CI：1.32～2.7，P=0.0005）（图7）。发表偏倚检测结果同“消化不良”部分。由于异质性较大，我们依据不同研究类型进行了亚组分析（图8）。亚组分析提示前瞻性队列研究亚组内的异质性较低，I2为0，然而回顾性队列研究亚组内异质性较大，I2为96%，且各亚组间异质性较大，I2为73.4%，故我们进一步进行了敏感性分析。敏感性分析，结果提示Lip 2016位异质性来源，排除该研究后异质性降低到中等水平（I2=54%），OR值为1.98（95%CI：1.53～2.56，P＜0.0001）。

图5 达比加群与华法林恶心呕吐发生率比较

图6 达比加群与华法林腹泻发生率比较

图7 达比加群与华法林非出血性消化道不良事件发生率比较

图8 达比加群与华法林非出血性消化道不良事件亚组分析

2.4 不同剂量达比加群发生非出血性上消化道不良事件5篇文献报道了不同剂量达比加群发生非出血性上消化道不良事件的概率。6930例使用达比加群150 mg bid患者中有771例出现非出血性上消化道不良事件（11.1%），而6885例使用达比加群110 mg bid的患者中有824例出现非出血性上消化道不良事件（11.9%）。I2为25%提示异质性较低，合并后OR值为0.91（95%CI：0.72～1.15，P=0.43）（图9）。

2.5 非出血性消化道不良事件产生的停止用药3篇文献研究了非出血性消化道不良事件导致的停药，共纳入18 238例患者，达比加群较华法林产生的停药更多，结果具有统计学差异（OR=3.55，95%CI：2.53～4.98，P＜0.00001）（图10）。

图9 不同剂量达比加群发生非出血性上消化道不良事件

图10 达比加群与华法林非出血性消化道不良事件产生的停止用药

3 讨论

我们的研究共纳入2项RCT研究及10项队列研究共69 786例患者，证实达比加群有较高的消化不良、胃食管反流、腹泻发生率，而恶心呕吐发生率发生与华法林相同。达比加群非出血性消化道不良事件的概率与华法林相当。应用不同剂量的达比加群发生非出血性上消化道不良事件概率相同。因达比加群非出血性消化道不良事件停药的概率高于华法林。

达比加群较华法林的优势在于不需要检测凝血功能及与食物及药物相互作用较少[19]。与之相反，达比加群较华法林发生非出血性消化道不良事件的概率较高，特别是消化不良及胃食管反流。消化不良是指包括上腹痛、烧灼感、早饱、嗳气、不适等症状。功能性消化不良定义为上消化道内镜检查无明显结构性异常，不能解释上述症状，而具有上述症状而未行内镜检查者应定义为“未经调查的消化不良”。依据功能性胃肠病罗马Ⅳ分型，本文所涉及的“消化不良”应为“未经调查的消化不良”而不是“功能性消化不良”[20]。达比加群使消化不良概率升高的机制尚不明确。达比加群酯在胃肠道酸性环境下吸收更加稳定，因此，为了解决不稳定吸收的问题，达比加群的胶囊应用了酒石酸这一酸性物质。达比加群的胶囊由数百个酒石酸微囊组成，通过这种方式，达比加群在最适酸度吸收而不依赖于胃肠道的PH值[21]，但这也造成了胃肠道局部高酸环境。Lee等报道，十二指肠异常酸暴露可能导致更严重的消化不良症状，其机制可能是通过增加远端胃顺应性、减少胃的时相性收缩、增强远端胃的机械敏感性这几方面减少胃的排空，从而导致了消化不良的症状[22,23]。一些研究达比加群相关食管炎的研究发现，达比加群胶囊中的酒石酸可能导致食管局部粘膜损伤，甚至造成粘膜脱落坏死，使患者出现类似“反酸烧心”等胃食管反流症状[24,25]。所以达比加群所产生的消化不良及胃食管反流等症状均可以用达比加群胶囊中的酒石酸导致消化道局部高酸环境解释，这也与我们研究发现不同剂量的达比加群发生非出血性上消化道不良事件相同相吻合，因为不同剂量的达比加群胶囊中所含的酒石酸成分无明显差异。除此以外，由于达比加群的口服生物利用度较低，在胃肠道运输过程中，胃肠道局部蓄积的药物浓度较高，较高的达比加群可能导致粘膜出现炎症。当肠道的粘膜出现炎症时可能导致腹泻的发生[26,27]，当胃及十二指肠出现炎症时也可能导致消化不良的症状，而华法林则没有上述药理机制，所以达比加群较华法林出现非出血性消化道不良事件概率较大。

通过Meta分析发现由于口服达比加群导致非出血性消化道不良事件进而停止服用药物的比例高于华法林，这为我们提出了一个问题，如何才能尽量避免非出血性消化道不良事件发生。尽管没有团队专门研究上述问题，但是有一些文献对此提出了建议，比如达比加群最好在餐后服用，且最少应用16盎司的液体送服,。服药后不要立即平躺，而是要保持直立至少30 min。如果上述症状仍然存在，可考虑行内镜检查，除外其他可能的消化系统疾病[18]。除此之外，对于消化不良及胃食管反流症状严重时可考虑应用质子泵抑制剂（PPI）。O’Dea等进行了一项随机、对照、开放标签的研究用以探究如何缓解达比加群导致的胃肠道反应，他们发现应用PPI或饭后服用达比加群可以分别或协同缓解胃肠道不适[28]。然而，有些团队的研究发现PPI可能与达比加群存在相互作用，影响抗凝效果[29,30]，所以进一步研究需明确达比加群与质子泵在药代动力学方面是否存在相互作用。

本研究存在一些局限。首先，相关领域高质量的RCT研究较少，所以我们纳入了一些队列研究，这在一定程度上削弱了Meta分析的可信度。第二、研究间异质性较大，所以我们只能通过敏感性分析排除导致异质性的文献。尽管如此，这仍是相关领域的唯一一项Meta分析研究。

总而言之，达比加群的非出血性消化道不良事件发生率较高，值得心内科、消化科医师及临床药师注意。下一步研究需聚焦在如何减少此类不良事件发生率及减少患者停药率方面做进一步探讨。

志谢：感谢宣武医院消化科张玫主任对本研究支持。

利益冲突：无经济利益、资产利益和知识产权等方面的利益冲突。