基于“血瘀”理论探讨绝经后骨质疏松症的“铁过载”相关机制

李红专 史恒蔚 张敏 马同 李彦强 张永健

1.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730030

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是由于绝经后女性卵巢功能衰退，雌激素(estrogen)水平降低，破骨细胞(osteoclast，OC)的骨吸收大于成骨细胞(osteoblast，OB)的骨形成的一种代谢性疾病[1]。以全身骨痛、身高短缩、椎体变形及肌肉挛缩等为主要临床表现[2]。研究表明[3]，全世界50岁以上女性中，多达800万女性被诊断为PMOP，另有3 400万女性骨量显著减少。PMOP作为一种涉及内分泌系统、免疫系统及运动系统的多系统、多学科的复杂性骨病，其发病亦涵盖着氧化应激、OPG/RANK/RANKL信号调控、铁过载等多种复杂机制。近年来，“铁过载”作为导致PMOP发生发展的重要致病因素之一，得到了相关学者的重视与认可。该机制与传统医学中“血瘀”理论在病因、病理及诊断等多方面相互契合，对PMOP的发生发展起到一定的促进作用[4]。笔者在查阅大量国内外相关文献的基础上，从中医“血瘀”理论出发，对“铁过载”在PMOP发病过程中的作用机制作一总结探讨，以期为PMOP的防治提供中医药应用理论依据。

1 PMOP的中医病因病机

PMOP属于中医“骨痹”范畴。《内经》云：“痛在骨……骨髓酸痛，名曰骨痹”。孙潇洒等[5]将PMOP分为肝肾阴虚、肾阳虚、气血亏虚、气滞血瘀等证型。绝经后骨质疏松症(骨痿)中医药诊疗指南为方便临床应用，将PMOP简化为肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、肾虚血瘀证[6]。虽各家关于PMOP的辨证分型缺乏统一定论，但对其临床辨证论治大多依从肾、肝、脾三脏及血瘀相关理论指导下进行[7]。肾虚是主要病因，《素问》曰：“肾生骨髓……在体为骨”，骨骼发育赖肾精充养而荣，肾精足，髓生有源，骨得髓养。若机体先天肾精不足，或后天肾气失充，则髓无所化，骨失营养，日久骨髓空虚，发为“骨痹”。脾虚为关键病因，《脾胃论·脾胃盛衰论》云：“脾胃虚弱……令人骨髓空虚”。脾主运化，且主司统血，为机体提供营养，对骨骼经络系统发挥重要的滋养作用。若脾气亏虚则骨骼缺乏精微物质及血液的滋养而致枯致痿，日久形成“骨痹”。肝虚是关键因素，《素问·六节藏象论》曰：“肝者……其充在筋”，肝血不足则机体筋脉失养，运动功能减退，久而累骨，骨减髓消，形成“骨痹”。血瘀为促进因素，《医林改错》言“血管无气……必停留而瘀”。机体的功能依赖于血的濡养，血行畅达则筋骨劲强，血行受阻则脉道不通，气血不行，骨无所充，加重骨痹。综上所述，PMOP是涉及肾、脾、肝及血瘀等诸多因素的骨疾病。各致病因素间交互作用，互为因果，共同导致骨痹的发生发展[8]。

2 “血瘀”理论与PMOP辨证机理

2.1 “血瘀”理论渊源

《黄帝内经》言：“血有余则怒……孙络水溢，则经有留血”。说明早在先秦时期，就出现了关于“瘀”的相关描述。东汉张仲景《金匮要略》云：“病人胸满……但欲漱水不欲咽……为有瘀血”，首先提出“瘀血”之名，并对血瘀证作以详细的论述，为后世血瘀理论的发展做出了重要贡献。至明清时期，“血瘀”理论发展迅速，在张景岳、王清任及唐容川等诸多医家的共同努力下已使其趋于成熟，形成涵盖内外妇儿多学科、理法方药等多要素的完整理论体系。机体中血液能够环流往复，正常流通，与脏腑功能的调和、气的推动固摄、脉道的通行流利以及环境的寒热冷暖等诸多影响因素密切相关，上述任一环节出现障碍都可影响其正常运行，导致血瘀发生发展。

2.2 “血瘀-瘀血”关系

“血瘀”与“瘀血”均属中医病因病机学概念，两者之间既相互区别，又有密切的联系。血瘀是指血液运行不畅或血液瘀滞不通的病理状态，为瘀血的先期，属于病机学概念。瘀血为血瘀日久形成的能够继发新病或加重原有病情的病理产物，属于病因学概念[9]。两者在疾病的致病过程中亦存在紧密相关性。瘀血致病，积留于脉道而阻滞气机，气血相生相存，相互为用，气机阻滞使得血液亦难通行，最终旧血难去，新血不生，形成“血瘀—气滞—血瘀”的恶性循环，从而加重血瘀[10]。故《血证论》云：“瘀血不行，则新血断无生理”，进一步说明了瘀血能够阻碍新血的生成与更新并加重血瘀的程度。

2.3 “血瘀”理论与PMOP发病的关系

“骨痹”发病，历代医家多从“虚”论，故虚而补之为其根本治则。然“气为血帅，血为气母”，两者相生相存，一损俱损，生理病理状态下相互影响，故肾肝脾等脏气虚耗，血液运行受阻，流通缓慢，日久则易转变为“血瘀”之实症。“血瘀”致病，停于脉道而影响气血流通，气不行、血不畅，机体不可濡养，筋骨肌肉从荣致痿，逐步形成“骨痹”。“瘀血不去，新血不生”，瘀血停留于筋骨肌肉关节处，妨碍新血的生成，则进一步加重血虚、血瘀程度以致筋脉肉皮骨不荣而生痛，最终导致PMOP的发生发展[11]。现代医学研究指出[12]，PMOP的发生发展与心血管疾病及其危险因素密切相关。研究表明[13]，人体骨骼系统的物质交换主要发生在骨小梁中，若机体有血瘀发生，则影响钙、铁、磷等骨组织所需相关营养物质不能正常通过哈佛氏系统(Haversiansystem)进入骨骼，使得骨骼养分丢失，脆性增加，直接或间接导致骨质疏松的发生发展。任之强等[14]指出，机体血瘀的发生与其年龄、BMD和骨代谢标志物(P1NP)等存在显著相关性。王新梅等[15]在研究补肾调冲方治疗绝经后肾虚血瘀型骨质疏松的疗效中得出，PMOP患者广泛存在着血瘀分子生物学指标等客观病理变化，因此血瘀是PMOP发病的主要病机之一。综上所述，“血瘀”作为一种渐进性病理状态，随着血瘀程度的不断加重，骨骼系统失养的不断加深，运用“血瘀”理论指导PMOP的辨证施治，遣方用药具有十分重要的临床意义。

3 “血瘀”理论与“铁过载”间相关辨证

现代相关研究OPG/RANK/RANKL信号轴紊乱、氧化应激介导以及铁过载等作用机制在PMOP的研究过程中凸显出重要地位。“铁过载”理论从微观离子水平层面阐释了铁离子蓄积对骨量动态平衡变化的影响，对于PMOP的研究探索更具有里程碑式的意义。铁过载指的是机体内铁离子因代谢异常而引起的过度沉积，进一步导致重要脏器结构损害以及功能障碍的病理状态[16]。“铁过载”的临床诊断方法主要包括肝活检、MRI及血清铁蛋白(serum ferritin，SF)检测等方式。因SF反映机体铁稳态的浓度，结果更精准，故SF检测临床上最为常见[17]。SF>1000 μg/L时能够诊断为铁过载；1000～2500 μg/L为轻中度铁过载，SF>2500 μg/L为重度铁过载[18]。

“血瘀”理论涉及血液系统、心血管系统、内分泌系统相关疾病，且与骨质疏松等骨骼系统疾病密切相关[19]。“血瘀”理论与现代医学“铁过载”机制在疾病的宏观调控与微观调节上存在一定的相关性，对于临床相关疾病的认识及其防治具有一定的指导价值。现代医学研究表明[20]，正常血液中含有无机盐、酶类及铁离子等各种有效成分，各成分含量相对正常是血液纯净的前提。反之，血液则会发生浊化，进一步导致其他疾病的发生。Natalia等[21]指出，铁过载与心血管系统、血液系统及神经系统等多系统疾病有关，如铁过载性心肌病、骨髓增生异常综合征(MDS)及血红蛋白病等。谢芳等[22]研究表明，铁过载对机体的影响主要体现在以下两方面：铁过载能够诱导骨髓中红系祖细胞(CFU-E)凋亡，导致红细胞(Erythrocytes)的无效生成；另一方面则破坏外周血中的成熟红细胞膜结构，导致慢性溶血性贫血(Hemolytic Anemia)的发生发展。综上，血液不仅是全身营养物质运行输布的重要载体，在参与机体新陈代谢、能量转换、氧分吸收等涉及多脏器、多系统的功能中扮演重要角色。血瘀病理状态下导致的铁过载直接或间接影响机体雌激素水平、铁离子代谢、血液细胞生成及调亡。反之，机体雌激素分泌水平下降、铁离子代谢异常、血液细胞生成及调亡不稳定亦会影响血液流变学异常、微循环障碍及血流动力学改变，从而加重血瘀病理状态。最终使得机体内微观环境紊乱，导致PMOP的发生发展。

4 “铁过载-PMOP”的相关性机理

近年来，关于“铁过载”与PMOP的相关性研究逐渐成为广大学者的探究热点，国内外学者普遍认为绝经后女性骨代谢异常与机体铁离子平衡之间存在相关性。美国学者Weinberg[23]研究表明，铁过载作为骨质疏松的独立危险因素，成骨细胞的分化受其抑制，骨的再生与修复功能受其影响。国内学者徐又佳等[24]提出，铁过载与PMOP有关，铁过载影响PMOP的发生发展主要是作用于破骨细胞、成骨细胞以及对骨髓的影响方面完成。王啸等[25]指出绝经后女性雌激素(Estrogen)水平降低，铁离子水平迅速上升，高铁环境可升高活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平，通过促进 p50-65二聚体核易位，加速单核细胞RAW264.7向破骨细胞分化，骨量下降。亦有研究表明[26]，铁不依赖细胞、蛋白质和酶而对骨矿化有直接抑制作用，所以PMOP患者的血清Fer显著增加，BMD显著下降。由此看来，铁过载是PMOP发病过程中的重要影响因素之一，改善绝经后女性机体的“铁过载”状态对于PMOP的预防有着重要意义，亦是其临床治疗过程中的重要突破口。

从中医“血瘀”理论出发，现代医学“铁过载”机制属于中医有形实邪的范畴。实邪阻滞，筋骨肌肉失荣，日久则发为“骨痹”。唐中尧等[27]指出，牛膝及骨碎补等活血化瘀药能够在不同程度上抑制OC的骨吸收，促进OB碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，对PMOP具有一定的防治作用。邓洋洋等[28]对60只去势雌性SD大鼠运用补肾、活血中药复方干预后得出，各组大鼠骨组织Hedgehog信号通路中的GLI1 mRNA和蛋白活性量有不同程度的升高，通过采用补肾活血法在PMOP大鼠的治疗上取得了良好的效果。谢雁鸣等[29]观察骨碎补总黄酮的活血化瘀作用对PMOP的影响得出，骨碎补总黄酮可以增加大鼠骨密度，提高大鼠的血钙(Serum Calcium)水平，使动物血液流变性和微循环状态得以改善。因此，“血瘀”理论从宏观出发对PMOP进行辨证施治，“铁过载”从分子生物学层面对PMOP进行微观调控，两者在病理学、生理学、诊断学及细胞生物学等多学科相互契合，应用“血瘀”理论在铁过载相关PMOP临床防治上具有一定的临床意义。

5 总结与展望

随着我国人口老龄化趋势的日益严峻，对于PMOP的防治越来越成为当代学者探索研究的主流疾病之一。相关流行病学调查研究显示[30]，我国1/3的50岁以上女性存在着不同程度的骨质疏松，又因PMOP导致的髋部、脊椎及前臂骨折等严重并发症深刻影响着老年女性的生活质量及身心健康，这使得如何有效防治PMOP成为当下亟需解决的问题。中医“血瘀”理论以其有形实邪、阻滞气机、妨碍血行等特点在慢性迁延性疾病的临床防治上具有独特优势，而“铁过载”因机体血清Fer代谢紊乱而出现蓄积现象，从而影响骨量，进一步诱导PMOP的发生，在致病因素、发病特点及临床表现等各方面均符合中医“血瘀”理论的辨证。笔者在查阅大量国内外相关文献的基础上，对“血瘀-铁过载-PMOP”的相关性机理作一探讨总结，以期对PMOP的临床防治提供新思路。但不可否认的是，中医“血瘀”理论与PMOP间相关机理的实验室研究仍偏于滞后，亦缺少相关流行病学的佐证，这将是今后研究的方向与动力。