不同药物治疗对强直性脊柱炎患者病情改善、骨密度及椎体骨折影响的研究

王建武 辛荣超

陕西省中医医院骨伤一科，陕西 西安 710000

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)发病隐匿，青年男性有明显高发的特点[1]。AS 最早容易出现晨僵、腰痛等症状，患者往往容易忽视。而随着病程的进展，若没有得到及时的诊治，晚期容易发展为脊柱关节畸形等严重并发症，给患者及其家庭带来严重的负担和巨大的痛苦[2]。目前，用于治疗AS的主要药物包括非甾体抗炎药、肿瘤坏死因子抑制剂、缓解病情抗风湿药等。不同药物治疗的靶点和机理不同，会取得不同的临床效果[3]。为了进一步探究不同药物治疗对强直性脊柱炎患者的作用，本研究纳入136例患者，比较不同药物治疗后病情改善和骨密度(bone mineral density，BMD)及椎体骨折的变化情况，为更好地诊治强直性脊柱炎提供数据基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象

根据序贯设计的原理，选择我院2015年1月至2017年12月收治的强直性脊柱炎患者作为研究对象，强直性脊柱炎的诊断根据国际通用标准[4-5]。收集患者的基线资料，包括年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)等，采用BASDAI对患者活动度进行评分，方法如文献所述[6]。

患者纳入标准：(1)符合强直性脊柱炎的诊断标准；(2)年龄≥18岁；(3)新发病患者；(4)过去3个月未使用非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)、缓解病情抗风湿药(DMARDs)等。排除标准：(1)合并有严重的肝、肾、心脏等器官并发症或肿瘤等；(2)依从性差，不能配合1年随访期的患者；(3)孕妇等特殊人群。

本研究经过我院伦理委员会审查批准后才进行实施，所有纳入的患者均知情同意，并提供书面知情同意书。

1.2 分组和治疗

根据患者入院时的病历号最后两位数进行随机分组，共分成3组，NSAIDs组、TNFi组、DMARDs组，每组序贯纳入60例患者。NSAIDs组患者采用非甾体抗炎药进行治疗，TNFi组患者采用抗肿瘤坏死因子抑制剂进行治疗，DMARDs组采用缓解病情抗风湿药进行治疗。治疗方案根据指南要求和患者情况进行设计，药物治疗时间共1年。随访追踪患者的情况，随访期为1年。

1.3 观察指标

(1)Bath强直性脊柱炎病情改善指数评分(BASDAI评分)：用以评价AS病情改善状态。Bath 强直性脊柱炎功能指数(BASFI评分)：用于评价AS患者的日常生活能力[6]。(2)炎性指标和P物质：分别采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测治疗前和治疗1年后C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和P物质(substance P，SP)。(3)骨密度：采用数字化双能X线骨密度仪(France Medilink，型号：OSTEOCORE2)对治疗前、治疗后1年患者腰椎、髋部的BMD。(4)椎体骨折：治疗1年后各组患者椎体骨折数量，椎体骨折标准定义为椎体高度减少≥20%。基于Genant分数≥2的骨折数量，可判断疾病加重[7]。

1.4 统计学方法

本研究采用R语言进行统计分析，计量资料用均值和标准差表示，自身前后比较采用t检验，3组患者指标差异的比较采用单因素方差分析，若存在显著差异，则采用SNK法进行两两比较。计数资料用频数和百分比[n(%)]，采用行×列表资料的卡方检验，若不满足卡方检验，则采用fisher确切概率法。检验结果中出现P<0.05视为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者基本资料比较

NSAIDs组、TNFi组、DMARDs组完成随访的患者分别为43例、46例、47例，最终纳入分析(见表1)，各基本信息变量差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 各组患者基本资料比较Table 1 Comparison of basic data among the patients in each group

2.2 各组患者BASDAI评分、BASFI评分比较

各组患者BASDAI评分、BASFI评分治疗前组间进行对比，差别无统计学意义(P>0.05)。各组患者BASDAI评分、BASFI 评分治疗后均较治疗前均明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；而治疗后TNFi组病情改善评分相较于其余2组更低，见图1。

图1 各组患者BASDAI评分、BASFI 评分比较Fig.1 Comparison of BASDAI score and BASFI score between patients in each group

2.3 各组患者CRP、ESR、P物质比较

各组患者CRP、ESR、P物质治疗前组间进行对比，差异无统计学意义(P>0.05)。各组患者CRP、ESR、P物质治疗后均较治疗前明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；而治疗后TNFi组CRP、ESR、P物质水平相较于其余2组更低，见图2。

图2 各组患者CRP、ESR、P物质比较Fig.2 Comparison of CRP, ESR, and substance P between between patients in each group

2.4 各组患者腰椎、髋部BMD比较

各组患者腰椎、髋部BMD治疗前组间进行对比，差异无统计学意义(P>0.05)。各组患者腰椎、髋部BMD治疗后均较治疗前增加，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图3。

图3 各组患者腰椎、髋部BMD比较Fig.3 Comparison of BMD of the lumbar spine and hip between patients in each group

2.5 各组Genant分数≥2的骨折患者数比较

各组Genant分数≥2的骨折患者数治疗前组间进行对比，差异无统计学意义(P>0.05)。各组Genant分数≥2的骨折患者数均较治疗前增加，差异具有统计学意义(P<0.05)，且3组相比较无统计学差异，见图4。

图4 各组Genant分数≥2的骨折患者数比较Fig.4 Comparison of the number of fracture patients with Genant score≥2 between patients in each group

3 讨论

AS是以骶髂关节及脊柱附着点炎症为主要临床表现的一种慢性免疫系统疾病。患者多出现轻重不一的腰背部疼痛、脊柱活动受限等，随着病情不断进展，可逐渐累及颈椎、胸椎等，可致使脊柱关节骨性强直及畸形改变。

BASDAI 是目前国际上较为公认的用于评价AS病情改善性的量表，其评估AS患者病情改善度方面的有效性及可靠度已得到多个研究证实[8]。BASFI与BASDAI结合应用能够综合评价患者病情发展及机体功能受影响程度，临床常用于评价一种治疗方案对患者的病情改善程度。本研究中，NSAIDs、TNFi、DMARDs三者均可有效改善AS患者病情，且TNFi疗效优于NSAIDs和DMARDs。使用NSAIDs类药物，8例患者出现不良反应，主要为消化系统症状。为预防和治疗患者消化系统症状，需服用保护胃黏膜、抑制胃酸分泌药物，从而保证患者的临床依从性。

强直性脊柱炎的病因涉及许多方面，目前尚缺乏统一的定论[9]。现有的研究热点主要关注控制机体炎症和调节免疫功能来延缓强直性脊柱炎的进展[3]。 血清中 C-反应蛋白和血沉是反映机体炎性状态非常重要的炎性指标，常用于评估AS 的炎症状况和病情的严重程度。机体出现炎症时，血液中的抗炎反应物质如C-反应蛋白、纤维蛋白原等在短时间内增加，从而血沉的上升加快[10]。而C-反应蛋白由信号转导生成和激活后，参与补体激活途径，发挥清除免疫复合物的效应，P 物质作为一种免疫调节因子，神经肽类物质中发现最早的一种多肽，广泛存在于外周神经节，能够促进淋巴细胞活化，进而释放多种细胞因子、参与机体免疫调节，同时还通过调节辅助T细胞活性而间接影响多种细胞因子的合成，可直接和间接刺激肥大胞脱颗粒而引起血管扩张、通透性增加，血浆蛋白外渗等神经源性炎症反应。因此，本研究纳入的患者中，治疗前CRP、ESR和P物质的水平均较高，使用NSAIDs、TNFi、DMARDs治疗AS患者后均能显著降低CRP、ESR和P物质的水平，说明这3类药物均能控制AS患者体内的炎症情况。而TNFi控制炎症的效果要优于NSAIDs、DMARDs。

有研究指出，部分AS患者早期开始就有骨密度下降的迹象[11-12]，而早中期骨量下降严重的患者有可能出现骨质疏松症。另外有研究对AS患者进行长达10年的随访，结果提示，AS患者的腰椎骨密度持续流失[13]。AS患者骨量的下降可能与营养摄入不足、机体运动量下降、骨代谢异常等相关。本研究中，3组患者经过治疗后，TNFi组患者腰椎及髋部骨量明显增加，这提示NSAIDs、TNFi、DMARDs 3类药物的应用可减少腰椎及髋部骨量的流失，以及增加患者骨密度。有学者发现ESR大于20 mm/h的AS患者有较高的尿Pyd和Dpyd，其反映破骨细胞的活跃程度，这提示炎症程度重的AS患者骨丢失更快[14]。有研究指出AS患者骨量的流失与TNF-a、IL-1、IL-6、IL-17 A等促炎性细胞因子存在负相关，这些炎症因子的增加会促进患者骨密度的下降[15]。TNFi能靶向性抑制TNF-a的产生和活化，此外，还能降低骨吸收标志物等，防止骨丢失[16]。AS早期主要累及骶髂关节、腰椎等，这些部位由于炎症等病理现象的存在，往往最先出骨量下降[17]。TanChing-Yuan等[18]研究发现高疾病活动度、炎症指标ESR及CRP水平升高是AS合并髋关节受累患者骨丢失的危险因素。而改善病患部位的病理状况，能够促进骨量流失逆转。此外，本研究还分析比较了3组患者椎体骨折的发生情况，3组相比较骨折患者数均较治疗前增加，差异不具有统计学意义，表明虽然3类药物可改善椎体骨量，但是仍不能改善椎体骨折进展。

本研究比较非甾体抗炎药、抗肿瘤坏死因子抑制剂、缓解病情抗风湿药对强直性脊柱炎患者治疗中，均能显著降低患者体内CRP、ESR和P物质水平，增加腰椎及髋部骨密度，但不能改善椎体骨折进展。