男性2型糖尿病患者血尿酸水平与骨骼肌质量的相关性研究

张山山 王蓓蓓 柴雯雯 井源*

1.胜利油田中心医院老年病科(全科医学科)，山东 东营 257000

2.胜利油田中心医院内分泌科，山东东营 257000

尿酸(uric acid，UA)是人体内的嘌呤通过黄嘌呤氧化酶代谢产生的终产物。过高的尿酸水平可引起痛风性关节炎和肾脏结石[1-2]，基础实验和临床流行病学均显示，高尿酸血症可导致血管内皮细胞功能损伤，在心血管疾病、高血压和进展性肾病、脑卒中和代谢综合征等疾病发病过程和机制中起到了一定的作用[1，3-6]。

但近年来研究发现，正常偏高的血清尿酸水平具有抗氧化损伤的作用，可以改善衰老和疾病相关的氧化应激反应[7-8]。氧化应激同样在肌肉和骨骼的衰老过程中起到了重要的作用，有研究显示，尿酸的抗氧化作用可能对代谢性骨疾病如骨质疏松症有潜在的保护作用。血尿酸水平与男性和绝经后妇女的骨密度(bone mineral density，BMD)相关[9-10]，而较高的血尿酸水平是男性发生骨质疏松性及骨折的保护性因素[11]。骨骼肌与骨骼在解剖位置上相互依存，在结构与功能上相互联系、相辅相成，有密切联系的信号通路和共同的靶点。但是关于血尿酸与骨骼肌的关系及机制研究较少，且研究结果存在差异，同时二者的联系是否也存在于2型糖尿病尚未明确。因此，本研究采用男性2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者作为研究对象，旨在进一步探讨血尿酸水平对骨骼肌的影响及关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年3月至2019年3月于胜利油田中心医院内分泌科住院的男性T2DM患者222例，平均年龄(52.2±9.8)岁。该研究已通过胜利油田中心医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

排除标准：急性心脑血管病(心绞痛、心肌梗死、脑卒中等)、内分泌疾病(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、库欣综合征等)、急性感染性疾病、肿瘤、严重营养不良、严重心、肝、肾疾病及功能障碍、手术或创伤、服用激素及降尿酸药物。

1.2 试验方法

1.2.1一般情况调查：根据制定的调查表，由经过专门培训的医学专业技术人员负责进行调查，询问内容包括性别、年龄、吸烟、饮酒嗜好及相关疾病史及治疗史、手术史。

1.2.2基本临床指标的测量及检查：用台式秤测量被检者的身高(cm)、空腹体重(kg)，计算体质量指数(body mass index，BMI)=体重/身高的平方(kg/m2)。用软尺测量腰围及臀围(cm)，腰围(WC)的测量以肋缘与髂嵴上缘见得最小周径为准。使用汞柱式血压计，测量右上肢血压(BP)的测量，间隔2 min，连续测量两次，取其平均值。测量前体重计、血压计均校正，专人专机进行。

1.2.3生化指标的检测：OLYMPUS AU-5400全自动生化分析仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿素氮(Bun)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)，操作均参照反应试剂盒说明。

1.2.4人体成分分析：获取身体成分检测数据，包括躯干、四肢及全身的骨骼肌(ASM)等指标。测试时受检者空腹、排空大小便、赤足、穿轻质衣服；检测前输入的年龄、身高、体质量数据确保准确；放置电极前用75%乙醇充分清洁皮肤，以减少皮肤接触电阻。身体成分检测使用韩国Biospace公司Inbody 720型身体成分测试仪采用生物电阻测量法(BIA)测定。计算骨骼肌相对质量指数(RSMI)=ASM(kg)/身高的平方(kg/m2)，根据亚洲肌少症诊断及治疗共识[12]低RSMI定义为<7.0 kg/m2。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 研究对象的一般资料和临床特征比较

调查对象根据RSMI水平分为正常RSMI组和低PSMI组，正常RSMI组BMI、WC、UA、Cr、ALB、前白蛋白、TC、FPG明显高于低RSMI组(P<0.05)，年龄明显低于低RSMI组(P<0.05)，两组糖尿病病程、HbA1c、ALT、AST、Bun、LDL差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 研究对象的临床、人体测量和代谢指标比较Table 1 Clinical, anthropometric, and metabolic indicators of the subjects

2.2 RSMI与临床及代谢指标之间的相关分析

利用Pearson相关分析RSMI与各指标的相关性，结果显示，RSMI与BMI、WC、ALB、TC、TG、Cr、UA呈显著正相关(P<0.05)，与年龄呈显著负相关(P<0.05)，与糖尿病病程、HbA1c、PA、Bun、LDL-C无相关关系(P>0.05)。见表2。

表2 RSMI与各临床及代谢指标的相关性分析Table 2 Correlation analysis between RSMI and clinical metabolic indexes

2.3 UA水平分层比较

根据《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》[13]中的诊断标准、治疗界值及控制目标将血尿酸水平分为Q1(Q1≤240.0 μmol/L)、Q2(240.0～360.0 μmol/L)、Q3(360.0～420.0 μmol/L)、Q4(≥420.0 μmol/L)4组，比较各种指标变化趋势，结果显示Q4组BMI、WC、TC、TG、PA、Cr、RSMI水平均高于第Q1组、Q4组年龄、HbA1c水平低于Q1组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 UA分层后各临床资料及实验室指标比较Table 3 Comparison of general data and laboratory indexes among the four groups

2.4 男性2型糖尿病患者骨骼肌质量下降的Logistic回归分析

以男性2型糖尿病患者是否存在骨骼肌质量下降(RSMI<7.0 kg/m2为存在骨骼肌质量下降)为因变量，年龄、糖尿病病程、BMI、HbA1c、UA、ALB等为自变量进行多因素Logistic回归分析显示，BMI(OR=0.138，95%CI：0.067～0.282)、ALB(OR=0.869，95%CI：0.799～0.945)和UA(OR=0.893，95%CI：0.772～0.997)是男性2型糖尿病患者骨骼肌质量下降的保护因素(P<0.05)，年龄(OR=1.040，95%CI：1.008～1.074)是男性2型糖尿病患者骨骼肌质量下降的危险因素(P<0.05)，其中糖尿病病程、HbA1c和Cr与男性2型糖尿病患者骨骼肌质量下降无关(P>0.05)。见表4。

表4 男性2型糖尿病患者骨骼肌质量下降的Logistic回归分析Table 4 Logistic regression analysis of skeletal muscle mass loss in male patients with type 2 diabetes

2.5 不同UA水平与男性2型糖尿病患者骨骼肌质量下降的关系

将Q1组发生骨骼骨骼肌质量下降风险OR赋值为1，调整年龄、BMI、ALB后，随着UA水平升高，Q3组(OR=0.250，95%CI：0.078～0.797)及Q4组(OR=0.265，95%CI：0.087～0.808)发生骨骼肌质量下降的风险逐渐降低(P<0.05)。见表5。

表5 不同UA水平与男性2型糖尿病患者骨骼肌质量下降的关系Table 5 Relationship between different UA levels and skeletal muscle mass loss in male patients with type 2 diabetes

3 讨论

人体的肌肉骨骼系统在保持体位、完成运动、保护重要内脏器官及机体内环境稳态等方面发挥着重要作用。肌肉与骨骼不仅位置毗邻、功能相辅，并受到神经、内分泌、免疫、营养、力学刺激的系统性调节，以及两者间内分泌、旁分泌和机械力学的局部相互调节[14]。

体外实验发现，活性氧(ROS)可以抑制成骨细胞的生成和分化，促进破骨细胞的发育和活性，促进肌原纤维蛋白水解，血浆中抗氧化剂水平的降低与人类肌肉力量下降、骨质疏松以及骨折风险的增加有关[15-16]。近年研究显示，UA可能作为一种有效的抗氧化剂在预防和减轻一些退行性疾病，特别是神经系统疾病和某些肿瘤中起到作用[17-19]，但它在肌肉骨骼健康中的作用尚未完全阐明。

本研究发现，在男性2型糖尿病人群中，正常RSMI组BMI、WC、UA、Cr、ALB、前白蛋白明显高于低RSMI组(P<0.05)，年龄明显低于低RSMI组(P<0.05)，Pearson相关分析显示，RSMI与BMI、WC、Cr、ALB呈显著正相关(P<0.05)，与年龄呈显著负相关(P<0.05)；多因素回归分析显示年龄是男性2型糖尿病患者骨骼肌质量下降的危险因素，BMI、ALB和UA(OR=0.893，95%CI：0.772～0.997)是男性2型糖尿病患者骨骼肌质量下降的保护因素(P<0.05)。Beberashvili等[20]针对216例维持性血液透析患者的研究发现，随着尿酸三分位水平的增加，瘦体重和上臂肌围也随之增加。中山大学公共卫生学院的一项基于3079名40～75岁的社区人群的研究显示[21]，血清尿酸水平的升高与较高的骨密度和的肌肉质量相关，尿酸与骨密度的相关性可能部分由肌肉质量介导。体外实验表明，UA可显著降低破骨细胞的ROS含量[22]，诱导成骨细胞分化，尿酸可通过不同通路促进人骨髓间充质干细胞转化为成骨细胞[23-24]。因此，尿酸通过抗氧化作用改善骨骼和肌肉的代谢。

《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》[13]中指出高尿酸血症的诊断界值>420 μmol/L，建议存在高血压、糖尿病、肥胖等合并症的无症状高尿酸血症患者和痛风无合并症患者的血尿酸水平控制在<360.0 μmol/L，因此本研究依据此将尿酸水平进一步分层为4组进行比较。研究结果显示Q4组(≥420.0 μmol/L)BMI、WC、TC、TG、PA、Cr、RSMI水平均高于第Q1(≤240.0 μmol/L)组，Q4组年龄、HbA1c水平低于Q1组，差异具有统计学意义(P<0.05)，在调整年龄、BMI、ALB后，OR值随着UA水平升高，Q3组及Q4组较Q1组发生骨骼肌质量下降的风险逐渐降低。研究显示随着尿酸水平升高，骨骼肌质量下降风险逐渐降低，但结果同时显示随着尿酸水平升高，Q4组肥胖(BMI、WC)及脂代谢(TC、TG)等心血管危险因素指标逐渐增加，提示高于正常生理水平的尿酸已与多种心血管危险因素共存，增加了潜在心血管疾病风险，并且研究亦显示在正常高值尿酸水平(Q3组)骨骼肌质量下降风险已出现降低，且差异具有统计学意义。因此本研究认为，正常偏高的血尿酸水平可降低骨骼肌质量下降风险，同时也避免了心血管风险的增加。

但也有研究得出不同的结论，日本一项针对401例2型糖尿病患者(209例男性和192例绝经后妇女)的横断面研究显示，血清UA升高是2型糖尿病男性肌肉质量减少的独立危险因素[25]。美国NHANES Ⅲ研究结果显示[26]，血清尿酸水平与肌少症风险增加呈正相关(OR=1.1，95%CI：1.1～1.2)。研究结果的差异可能与研究人群的选择、研究采用肌少症的诊断标准和肌肉质量测量方法的不同有关；其次关于尿酸与骨骼肌之间的关联和机制尚未完全阐明，临床研究上仍存在一定争议，尚需进一步研究。

此外，本研究同时发现男性2型糖尿病患者骨骼肌质量与BMI、ALB及年龄有关，提示增龄相关性衰老是骨骼肌量减少的主要危险因素，BMI及ALB均间接提示人体的营养状态与骨骼肌质量关系密切；Q4组年龄及HbA1c水平低于Q1组是否与尿酸的抗氧化作用有关，尚有待进一步证实。研究团队前期研究发现在老年2型糖尿病患者中，血尿酸水平与骨代谢标志物及骨密度关系密切，正常偏高的尿酸水平可能减少骨质疏松的发生风险[27]。结合本研究结果，正常偏高的血尿酸水平同时对骨骼肌及骨密度存在保护作用，推测血尿酸可能通过骨骼肌影响骨质量和骨强度，但具体可能机制及通路尚需进一步研究。

综上所述，男性2型糖尿病患者中骨骼肌质量可能受增龄、BMI、ALB以及血尿酸水平的影响，其中血尿酸水平与骨骼肌质量关系密切，正常偏高的血尿酸水平可能会减少骨骼肌质量下降的发生风险。此外，本研究属于横断面研究，样本量较小，存在一定局限性，国外不同研究得出的结论仍存在一定争议，今后需进行大样本、多中心的前瞻性研究，进一步阐明尿酸与骨骼肌肉之间的内在关联及机制。