某院实施《β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021 年版）》的实践与探索

邢竹兰，张澍鸿，赵丽君，王敏

（1.南京市高淳中医院临床药学室，江苏 南京 211300；2.南京市高淳中医院医教科，江苏 南京 211300；3.南京市高淳中医院护理部，江苏 南京 211300）

β 内酰胺类抗菌药物临床应用十分广泛，但是否需要进行皮试尚存在争论。长期以来，为保障用药安全，国内大部分医院通常在使用前进行皮试，各个医院皮试方法尚无统一标准要求[1]，主要以《中华人民共和国药典临床用药须知》[2]《基础护理学》[3]相关内容为依据自行实施。2021 年4 月，国家卫健委发布《β 内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则（2021 年版）》[4]（以下简称《指导原则》），对β 内酰胺类药物皮试方法进行了规范。现将某院实施《指导原则》的实践与探索分析如下。

1 方法

1.1 制订皮试目录

2021 年，某院抗菌药物种类有35 种，β 内酰胺类占18 种，分为青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、头霉素四大类，共有23 个品规。根据《指导原则》《中华人民共和国药典临床用药须知（2015）》，查阅国内外文献、专家共识最新进展，结合相关药物说明书中对皮试的要求，由医院药事委员会与临床、护理等专家研讨，确定皮试药品目录，制订β 内酰胺药物皮试管理规定。

主要内容有：青霉素类药物继续皮试，皮试方法暂时参照某院原方法进行，皮试液浓度500 U/ml，取液量暂时不变，为0.1 ml[5]。头孢菌素类头孢替安、头孢噻肟继续皮试，主要是遵照说明书皮试要求执行[4]。头孢菌素皮试调整为拟使用的头孢菌素原药加生理盐水稀释至2 mg/ml 浓度配制成皮试液，皮内注射0.02～0.03 ml，皮试液和输液尽量现配现用，配制后4 h 内使用。避免因放置时间过长导致皮试液的抗原性降低、失效或输液与水的聚合度增加而致敏。其余头孢菌素全部取消皮试；β 内酰胺类其他类头孢西丁取消皮试；亚胺培南西司他丁按照原规定不做皮试[4]。

1.2 规范严重过敏反应急救流程

强调了肌注肾上腺素的首选地位[4]，调整了糖皮质激素作为首选用药的习惯，具体流程如下：①停用可疑的抗菌药物，更换液体和输液器；②肌肉注射肾上腺素，具体用法用量根据血压、心率等情况调整；③保持气道通畅，给予吸氧处理，必要时气管插管或切开；④建立静脉通道；⑤给予糖皮质激素抗过敏治疗；⑥监测生命体征。

1.3 皮试规范分层分类培训

临床药师围绕《指导原则》，对医、药、护进行全员培训，全面解读某院皮试规定，重点介绍Ⅰ-Ⅳ型过敏反应的发生机制、影响因素，β 内酰胺类抗菌药物的结构与过敏反应、交叉过敏反应的关系，药品质量与过敏反应的关系，皮试注意事项等内容。护理部和各护理单元进行皮试规范操作培训。急诊科主任进行过敏反应和急救培训。

1.4 药品质量检查

为保证急救药品的安全有效，药品质控员定期对药房、库房以及各护理单元进行急救药品的质量检查，重点检查不超过20 ℃保存的药品，如肾上腺素、异丙肾上腺素等；对β 内酰胺类抗菌药物保存条件、摆放位置等方面进行检查。

1.5 普及宣传

因传统皮试观念和皮试后用药安全感，患者可能不理解医院皮试的规定。通过健康教育专栏等方式，让患者了解皮试新规定，并与本地其他医院的皮试执行办法取得相对一致，以减少患者对取消皮试的顾虑，顺利推行某院皮试规定。

2 结果

《指导原则》是由感染、变态反应、呼吸、重症、药学和护理等多学科专家组基于循证证据、国际指南和多数国家实践经验编写的，具有科学性和实践性的权威指南。某院严格遵守指导原则，主要措施是取消部分头孢菌素和头孢西丁皮试，调整其皮试方法。在实施规定过程中，规范各个环节的操作，保障了取消皮试后的用药安全，成效显著。为探索成效的显著性差异，从某院信息系统（HIS、PASS）、不良反应上报处调取2021 年4—9 月头孢菌素、头霉素类抗菌药物皮试相关数据、抗菌药物用量数据和不良反应情况，分实施规定前（2021 年4—6 月）和实施规定后（2021 年7—9 月）两个阶段进行统计。采用SPSS 25.0 统计软件对相关数据进行分析处理，得到以下结论。

2.1 皮试人次和皮试费用下降，经济社会效益良好

实施规定后，头孢菌素、头霉素类抗菌药物皮试人次由实施前6 701 人次下降至1 797 人次；皮试费用也由实施前49 386.37 元下降至9 760.44 元，不但为患者直接节约了医疗费用，减少了身体伤害和皮试带来的不便，也节省了患者和陪同家属的就医时间；同时，医院可以节约护理时间、护理成本、皮试耗材等医疗资源，缓解护理工作的高强度和人员短缺。头孢菌素、头霉素类用量由实施前74 547 支减少至58 387 支，其费用也由实施前2 627 117.79 元减少至2 300 227.66元，而占抗菌药物总量和总金额比例明显提高，进一步说明临床首选抗感染治疗方案调整不多，用药未受皮试结果干扰，更合理有效，以患者为中心的理念得到体现。

2.2 皮试阳性率下降，患者用药更合理

实施规定后，某院头孢菌素、头孢西丁皮试阳性率显著下降，提示未取消皮试规定前假阳性发生率较高，进一步说明其皮试的灵敏度和预测价值小[6]。且假阳性的结果会让患者失去使用该头孢菌素的权利及其良好疗效。因依据该皮试结果排除的应该是首选的抗菌药物，更换品种不但造成资源浪费，增加患者痛苦，甚至影响抗感染疗效，增加细菌耐药。而对于仍要求皮试的药物如何减少皮试结果的误差，某院通过规范皮试方法和过程来减少了以上干扰因素，由实施前皮试阳性占比13.41%降低至3.94%，考虑原因为：①以原药皮试：因为头孢菌素、头孢西丁的过敏机制与C-7 位的R1 侧链有关，但体内降解产物尚不明确[7]；其次，过敏机制还与药品质量有关，非同品同规的药品可因生产或使用过程中混入的杂质蛋白或聚合物不同，而致敏性不同。某院之前以头孢唑林钠配制皮试液用于所有的头孢皮试，并不能准确预警皮试结果。规范皮试后以原药配制皮试液，可以减少此类因素的影响，避免皮试结果的误差。②减少皮试液刺激：皮肤非特异性刺激反应与皮试液浓度和给药量有关，2 mg/ml 的头孢菌素给药0.02～0.03ml 对皮肤刺激作用较小，较少引发非特异性刺激反应出现；皮试液中的气泡对结果也有干扰，需排气后方可进行皮内注射[4]。③做阴性对照：某些皮肤疾病可能会干扰皮试结果的判断，导致假阳性的发生，以生理盐水做阴性对照，可排除假阳性反应。

2.3 过敏反应的发生与实施规定前无显著差异，医疗质量安全持续保障

实施规定后，头孢菌素、头霉素类抗菌药物过敏反应的发生无显著差异，也未见严重过敏反应的发生，进一步验证了取消部分头孢菌素和头孢西丁皮试规定科学、合理。过敏反应是抗原抗体结合所引起的变态反应，根据其发生的速度、发病机制和临床表现可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。β 内酰胺类抗菌药物皮试是为了预测发生Ⅰ型过敏反应的可能性，其发生主要与患者机体因素、药物理化性质、药品质量有关[8]。某院从过敏反应发生的影响因素着手，保障了取消皮试后用药安全。

2.3.1 减少机体因素对药物过敏的影响

机体因素包括个体差异、合用药物、伴随疾病等，可以通过加强问诊、规范记录减少以上因素的影响，保障用药安全[9]，其方法主要有：①详细询问过敏史：有些患者在主诉过敏反应或其他药物不良反应时不会严格区分，对于皮试阳性和过敏反应的概念也不清楚，详细问诊可以确保患者既往过敏史的信息准确[10]，从而减少因记录、表达不准确带来的信息错误。②询问近期用药史：有些药物可以干扰皮试结果，导致假阴性的判断，如全身使用抗组胺类药物、糖皮质激素、吩噻嗪类抗精神病药物。因目前没有磷酸组胺的阳性对照液，在病情允许的情况下，某院要求停用可能的干扰药物3～7 天后方可进行皮试，避免干扰皮试结果的判断。③询问病史：过敏性疾病急性期可能加重过敏反应的症状。通过询问病史，避免在急性期进行皮试。④记录规范：详细记录患者的过敏药物和过敏状态，并做到规范准确表达，如皮试阳性不可记录为过敏[11]。

2.3.2 重视理化结构与过敏反应的关系

药物结构可影响其过敏、交叉过敏反应，青霉素类过敏化学结构特点是β 内酰胺环易开环水解形成青霉噻唑基[12]。头孢菌素不能形成像青霉噻唑基那样稳定的抗原决定簇，对过敏反应的专属性起重要作用的结构为C-7 位的R1 侧链。各种头孢菌素与蛋白共价结合或本身聚合时所形成的最终产物是以C-7 位的R1 侧链为主的各异衍生物，因而交叉反应只需考虑7 位取代基的情况，具有相同7 位R1 侧链的2 种头孢菌素有较高的交叉过敏反应率。青霉素的6 位可能与头孢菌素的7 位有相同或类似的R 侧链，是两者交叉过敏的基础[13]，两者侧链结构越相似，交叉过敏反应越强。某院在临床实施过程中，对于既往有青霉素或头孢菌素Ⅰ型速发型过敏史者需要进行头孢菌素皮试时，选用与过敏药物侧链不同的头孢菌素，避免交叉过敏反应的发生。

2.3.3 加强药品质量管理

β 内酰胺类抗生素是一类结构很不稳定的化合物，因此在生产中的转钠盐、冷冻或喷雾干燥等环节很容易发生分子间的聚合反应，形成具有致敏性的聚合物杂质。在合成中也容易产生各种异构体。另外，温度、水分等贮存条件以及使用过程对高分子杂质的增加程度也有显著的影响。如使用时青霉素类和头孢菌素类药物配制后的放置或输注时间越长、药物浓度越高或pH 值偏离6～7 越大，越易发生聚合。某院在实施规定后头孢菌素类药物过敏占比由实施前的90.00%降低至67.7%，主要原因为某院在临床应用中加强了库房、药房和各护理单元的药品效期、保存条件等方面质控检查；规范输液的配制和使用，建立了良好的β 内酰胺类抗菌药物储存和使用规范，避免或减少药物的降解、聚合，减少药品质量对药物过敏的影响，提高用药安全。

3 讨论

3.1 青霉素皮试液尚不完整

目前我国青霉素皮试检测试剂仅含青霉素G，部分医院加入了半合成青霉素，但未包含PPL、MDM[3]，皮试的灵敏度有限；也没有磷酸组胺的阳性对照液，只能按照以往的方法判断和甄别皮试结果，不能排除假阴性结果。对此，即使皮试为阴性，为保障用药安全，也需继续加强急救措施，在药物使用过程中密切观察，并做好过敏反应抢救准备，同时也相信在指导原则推行的过程中，相关的产品会在国内市场完善，使皮试方法更完整、规范。

3.2 少数说明书皮试要求不规范

有些头孢菌素类药物说明书要求皮试，与厂家沟通，要求其提供产品需要皮试的循证医学证据、配套的皮试液，但厂家无法提供。对此，可以在指导原则实施过程中等待厂家说明书的修订，同时也考虑替换成不需要皮试的厂家或种类，以取消所有头孢菌素类药物皮试，为患者减轻经济负担，减少不合理皮试结果带来的用药不当，促进抗菌药物的合理使用。

3.3 部分药品质量仍需提高

我国已经加强了对β 内酰胺类抗菌药物高分子聚合物的监测和生产工艺改进的指导，但不同厂家药品仍存在过敏性的差异。医疗机构作为质量控制链的终端，只能在药品储存和使用过程中减少杂质产生。对此，相关部门需进一步完善质控标准，加强对高聚物检测的推广，药企需对生产工艺研究改良，严格执行良好生产规范[14]，减少过敏反应的发生，保障用药安全。