针刺改善功能性消化不良胃肠动力的机制研究

孙忠人,王承斌,尹洪娜,梁吉,祁美慧

(1.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是临床常见的功能性胃肠道疾病，主要表现为腹部胃十二指肠区域的症状，如:上腹部饱胀、早期饱腹感、腹胀或恶心等，但在胃镜检查中并未出现明显的结构性改变[1]。目前，功能性消化不良可以分类为两个亚型[2]，这两个亚型在病患身上经常同时存在，即餐后不适综合征和上腹部疼痛综合征。

根据罗马Ⅳ的定义，全球FD的患病率为9.5%[3]，虽然FD不会影响患者的寿命，但其肠道症状和肠外症状(如:头疼、焦虑、抑郁等)会降低患者生活质量，影响患者的正常生活[4]。并且，FD患者的生产力下降和卫生保健资源的大量使用，也给社会造成沉重的经济负担[5]。

FD的病因目前尚不明确，但发现其机制可能与十二肠道嗜酸性粒细胞增多、饮食及生活习惯影响、脑肠交互功能障碍、幽门螺杆菌(HP)感染、胃运动障碍有关[1]。FD的症状与胃排空关系密切，胃排空延迟又是胃运动障碍的一种表现形式[6-7]，所以如何增强胃肠动力是减轻FD症状的关键。

本病属于中医“痞满”“纳呆”“胃脘痛”等范畴，其病位在胃，并与肝脾密切相关，正如叶天士对本病的认识，谓：“肝为起病之源, 胃为传病之所”[8]。本病的病因包括体虚劳倦、饮食不节、情志失调等因素，治疗应以益气健脾、疏肝理气、和胃止痛为主[9]。针刺胃经、脾经、肝经穴位，可以激发三经经气，加上补泻手法，可以健脾和胃、宽胸理气、益气升清，达到治疗FD的目的。针刺治疗胃肠功能性疾病有良好疗效[6]，针刺治疗FD也有多种方法[10]，吴晓尉的meta分析[11]结果为针灸治疗FD的疗效明显优于胃肠促动力药[OR=1.18,95%CI(1.11,1.24)]，并且未发现明显的不良反应。同时FD的嗳气、腹胀、上腹部饱胀等消化不良症状多与胃肠运动减弱有关[7]，因此本文从胃肠动力方面来阐述针刺治疗消化不良的机制。

1 针刺增强FD胃肠动力的神经系统调节

1.1 中枢神经系统

前扣带回(anterior cingulate cortex,ACC)所在的边缘系统参与调节内脏活动[12]。Zeng F等研究[13]发现FD患者ACC的糖代谢水平高于正常受试者。同时，胃肠病理状态下，ACC表现出代谢增强和蛋白微结构的改变[14]。方莉[15]利用PET-CT技术观察针刺不同穴位后FD患者脑葡萄糖代谢的变化情况，结果显示针刺胃经特定穴或非特定穴都可以降低与胃肠道相关脑区的糖代谢水平，但针刺胃经特定穴效应更加明显。Vitaly Napadow等研究[16]结果显示:无论手针刺激或电针刺激足三里均可使健康受试者出现脑岛前端的激活，边缘系统包括扣带回在内的多个脑区的负激活，而针刺非穴点却无此效应。

默认网络(default mode network，DMN)由离散的、双侧对称的皮层区域组成，包括内侧和外侧顶叶、内侧前额叶、内侧和外侧颞叶皮质[17]。多项研究[14,18]表明FD患者DMN关键脑区的活动异常。同时在肠易激综合征、胃食管反流病等胃肠病理状态下，DMN网络呈现活动异常[19]。孙睿睿研究[17]发现， 针刺治疗后FD患者ACC感兴趣区与DMN部分脑区的功能连接度与治疗前基线水平的功能连接度有差异，差异还与尼平消化不良指数量表得分改善值呈正相关。因此，针刺得气后可改变ACC与DMN功能网络之间的连接，整合中央神经系统处理胃肠道信息的机能而达到增强胃肠动力,缓解FD症状的目的。

1.2 自主神经系统

自主神经系统主要包括交感神经系统和迷走神经系统，迷走神经能够兴奋消化道的活动，交感神经抑制消化道的活动。迷走神经节后纤维释放乙酰胆碱，乙酰胆碱作用在与神经相接处的肌肉，促进肌肉收缩。雷军等研究[20]发现电针可以通过增加乙酰胆碱的释放增强胃肠动力障碍大鼠胃和十二指肠的运动。Sun Y等研究[21]表明电针“足三里”能增强小肠收缩, 这一收缩效应可以被阿托品阻断,从而认为电针通过胆碱能神经增强小肠的运动。电针可以减轻FD患者的症状，增强FD患者胃肠动力，经心率变异性评估后，发现迷走神经的活动增加[22]，因此电针通过激活迷走神经活动来达到增强胃肠动力，减轻FD症状的目的。

1.3 肠神经系统

肠神经系统(enteric nervous system,ENS)由肠神经元和肠神经胶质细胞(enteric glial cells,EGCs)组成，它可以独立调节胃肠道的活动，因此也被称为“胃肠道的大脑”，其中肌层神经丛调节和控制消化道的运动[23]。有研究[24]发现EGCs发生病变也可以引起胃肠动力障碍。康朝霞[25]研究发现FD大鼠胃窦与十二指肠组织中神经元受到损伤，同时EGCs的结构也出现损伤，神经元和EGCs结构损伤导致了胃肠动力障碍。针刺治疗后，FD大鼠的体重增加，并且一般情况得到改善。观察胃窦和十二指肠组织发现，受损的神经元和EGCs结构得到修复，因此电针通过修复肠神经元和EGCs达到增强胃肠动力，缓解FD症状的效果。

2 针刺增强FD胃肠动力的胃肠电活动调节

2.1 改善ICC、SMC形态和功能

胃肠运动起始于卡哈尔氏间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICC)，ICC上受体可与兴奋性胃肠激素(如P物质、5-羟色胺)结合，产生胃肠电慢波，通过低电阻的缝隙连接传导到平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC)，促进平滑肌收缩，增强胃肠道动力。ICC数量减少、结构改变、功能异常，会引起胃肠运动障碍或疾病，如功能性消化不良、糖尿病性胃轻瘫、假性肠梗阻等。在电针治疗FD大鼠的实验中[4]，电针足三里可以改善FD大鼠胃排空和小肠推进的速度，同时电针组大鼠的ICC数量增加，受损结构被修复，说明电针可以通过修复受损的ICC以及增加ICC数量，增强胃肠运动能力。潘小丽的实验[26]表明，电针可以降低FD大鼠的胃内残留率，提高小肠推进率，同时电针可以更有效的降低ICC自噬水平，提示电针可以通过减少ICC的自噬来增强胃肠动力。在一项针刺FD小鼠足三里的研究[27]发现，针刺后FD大鼠的体重增加，并且一般情况得到改善，干细胞因子(tem cell factor,SCF)、干细胞生长因子受体(CD117,c-kit)的含量升高，ICC、SMC的形态与功能也得到了改善。c-kit被抗体阻断后，会造成ICC不正常发育[28]。因此针刺可以改善ICC和SMC结构和功能，调节胃肠电流的产生与传导，改善胃肠动力障碍，缓解FD症状，这一过程与SCF/c-kit信号通路有关。

2.2 ICC起搏电位的形成和传导

Ca2+作为人体内常见的细胞内第二信使，可以调节多种生理活动，在ICC起搏电位产生中也起着重要作用。离体培养的ICC间质细胞周期性去极化与钙离子流动密切相关[29]。 用电针刺激FD大鼠的足三里后,用刺激后大鼠血清培养ICC细胞[30]，结果显示可以使降低的Ryanodine受体(ryanodine receptor, RyR)、三磷酸肌醇受体(inositol 1,4,5-triphosphate receptor, IP3R)表达量升高，恢复正常的离子流动，形成规律的起搏电位。RyR和IP3R都是受体依赖型Ca2+释放通道，它们在激活后，钙库中的Ca2+释放，然后细胞内高钙环境引起附近线粒体摄取钙，最终开放低钙敏感的通道，引起ICC内外离子流动，其中包括Ca2+、Cl-等[31]。离子流动引发电位改变，RyR和IP3R两种通道有节律地激活形成规律的起搏电位，传导至平滑肌细胞即引起平滑肌细胞规律性收缩，以达到恢复胃肠动力的目的。

ICC细胞间缝隙连接主要由缝隙连接蛋白组成，允许邻近细胞之间的小分子(如Ca2+)可以自由转移[7]，其中缝隙连接蛋白Cx43(connexin 43，Cx43)是膜通道的基础[32]，Cx43的减少会抑制ICC间电信号的产生与传导，从而导致平滑肌细胞收缩障碍。电针足三里可以在一定程度上修复 ICC的缝隙连接网络结构，使得ICC之间及平滑肌细胞之间的物质交换有必须的通道，ICC起搏动作电位得以正常传递，有助于FD大鼠胃肠动力的恢复[7]。

电针刺激足三里可以通过调节RyR、IP3R的表达，让ICC细胞恢复规律的起搏电流，同时还通过修复细胞间的缝隙连接为信号传导准备通道，让起搏电位可以顺利地传导到平滑肌细胞，增强平滑肌细胞的收缩，达到促进胃肠动力功能恢复的目的。

3 针刺增强FD胃肠动力的胃肠激素调节

胃肠的运动也受到胃肠激素的调节，胃肠激素调节与神经系统调节有交互作用。目前已发现多种胃肠激素参与了FD患者的胃肠动力调节。对胃肠动力起到促进作用的胃肠激素有P物质(substance P,SP)、胃动素(motilin,MTL)、胃泌素(gastrin,GAS)、促生长素(ghrelin,GHR)等；可以抑制胃肠动力的胃肠激素有胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)、生长抑素(somatostatin,SS)等。动物研究[33]表明，电针刺激FD大鼠可以改善大鼠的一般情况，增加血清中SP含量，同时使迷走神经运动背核(dorsal motor nucleus of the vagus，DMV)核团中谷氨酸(slutamic acid,Glu)增多。Glu可以激活DMV中的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体，合成SP。肖开婷[34]研究针刺对胃肠动力障碍患者胃肠激素影响的结果显示，针刺治疗后患者的MTL水平升高，并且患者的胃肠道症状总积分降低。刘文全研究[35]发现FD患者经针刺治疗后，餐后胃电图的频率和幅值均有显著提高，口—盲肠通过时间明显缩短，血浆中MTL含量升高。郑朝怡[36]使用推拿配合针灸治疗FD，3个疗程后，患者临床症状评分显著降低，胃肠动力增强，血浆中MTL含量升高，SS含量下降。因此针刺可以调节血浆中胃肠激素的水平，增强胃肠动力，达到缓解FD患者消化不良症状的目的。

4 小结

综上所述，针刺通过对神经系统、胃肠电活动和胃肠激素的调节增强胃肠动力，达到改善FD患者消化不良症状，提高患者生活质量的目的。针刺可以改变ACC脑区的活动和脑功能网络的连接，这些改变与FD患者症状缓解和胃肠动力增强有相关性，但是这些证据都来自于脑功能成像的研究，脑区活动是通过何种途径作用于胃肠道，从而增强胃肠道动力的问题尚未被解决。针刺对胃肠电活动的调节是否受到神经系统的调控，以及针刺增强胃肠动力虽然与改变胃肠激素的水平有关，但是针刺调节胃肠激素含量的机制还需要进一步探讨。这些问题还有待大量的临床和基础研究给予答案，可以通过加强与新技术和新方法的有机结合,特别是在研究思路上的创新，解决上述问题。另外，功能性消化不良的发病机制还与十二指肠嗜酸性粒细胞增多、脑肠交互功能障碍、幽门螺杆菌感染有关，针刺可能也针对这些因素达到治疗FD的目的，今后的研究也需要整体考虑针刺对上述发病机制的影响，为针刺治疗FD提供更加全面的理论依据，进一步推动针刺治疗FD的临床应用。根据中医学整体观念的指导，针灸也是通过调整人体阴阳平衡来发挥疗效的，本文也体现了针灸可以调节多个系统来改善胃肠动力，表明针刺效应具有整体调节的特点，因此针刺效应的研究不能局限于局部，整合解析针刺效应各系统机制将会成为针刺机理研究的重要趋势。