基于“益气活血化瘀”探讨肾复康Ⅱ号治疗IgA肾病的理论机制

覃端，田耘，史健*

(1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西 咸阳 712046；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710003)

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是我国原发性肾小球疾病最常见的类型之一，IgAN是以IgA为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区上的原发性肾小球疾病。在亚太地区IgAN是进入终末期肾病的最常见原发性肾小球疾病，在我国大约占肾活检的40%～47.2%[1-2]，其中超过15%～40% 的患者10年可以发展为终末期肾脏疾病[3-4]。IgAN的发病机制尚不明确，高血压、肾小球硬化、肾间质纤维化是此病进展的主要因素[5]。现IgAN治疗以优化治疗或免疫治疗为主，资料显示激素合免疫抑制治疗可降低蛋白尿，但延缓肾功能恶化资料不全，而且使用激素及免疫抑制剂副作用多，尤其针对尿蛋白不多但肾间质开始纤维化病变的患者缺乏有效治疗措施。陕西省中医医院的院内制剂肾复康Ⅱ号胶囊，具有延缓肾间质纤维化及肾小管损伤的作用。在结合肾脏病理在显微镜下的病变和患者临床表现的基础上，针对气虚血瘀型IgAN患者进行治疗，发现其具有益气活血、散结化瘀的作用，可以有效保护患者肾脏功能。

1 IgA肾病和益气活血理论

1.1 IgA肾病的中医概述

结合IgAN的临床表现，可归为中医“尿血”“水肿”“虚劳”等范畴，依据国家中医药管理局医政司颁布的《95个病种中医诊疗方案》将IgAN定义为“肾风”。2013年颁布的《IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南》[6]，确定IgAN肾病中医辨证的流程为：首辨分期(急性发作期、慢性持续期)，再辨主、次；先辨正虚，再辨邪实。究其病机以本虚标实为主，本虚以肺脾肾气虚、阴虚为主，标实以水湿、瘀血为主[7-8]。临床上单纯虚证，或单纯实证的人较少，主要多表现为虚实夹杂。黄璟等[9]发现IgA肾病以本虚标实证为主，其中脾肾气虚、湿热、血瘀证最为多见。陶睿等[10]分析209例IgA肾病患者证候，发现该病以肝肾阴虚型、气阴两虚型、脾肾阳虚兼血瘀型及肺脾气虚兼湿热型为主，其中气阴两虚型最多见，占33%。本课题研究2017年1月—2020年1月陕西省中医医院住院及门诊治疗的80例病理及临床表现为IgAN的患者发现，气虚血瘀型患者最常见，因此本文着重探讨基于“益气活血化瘀”理论肾复康Ⅱ号胶囊治疗IgA肾病伴肾小管间质纤维化的理论机制。

1.2 补益肺气

现代研究证实上呼吸道感染是IgAN的主要病因之一，且多数患者扁桃体感染后常见肉眼血尿或镜下血尿，临床研究表明摘除患者扁桃体后可以有效减少患者感染的次数，进而改善患者尿检异常并保护肾脏功能[11]。因此感染是影响IgAN发生、发展及预后的关键因素。《素问·调经论》有曰：“阳受气于上焦，以温皮肤分肉之间”，肺主皮毛，主一身之气，可宣发卫气，达皮肤腠理之间，发挥抵御外邪作用。肺为娇脏，外邪内犯，首犯肺卫，卫气“温分肉、肥腠理、司开合”失调，腠理疏松则进一步加重感染。许朝进[12]等人发现黏膜分泌型IgA(secretory IgA，sIgA)作为黏膜免疫执行者，是卫气的基础物质之一。sIgA其聚合性、低亲和力，且相对低半乳糖基化的特征与血清中异常糖基化IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)结构相似，Gd-IgA1与自身抗体结合形成免疫复合物沉积在肾小球系膜区，激活炎症反应，造成肾脏损害[13]。补益肺气可减少患者黏膜感染，减轻患者免疫反应，从而减少sIgA的释出，改善患者的临床症状。

1.3 补益脾肾

《素问·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干。”脾肾亏虚，先、后天失养，是IgAN的易感因素之一[14]。脾主统血，脾气亏虚，血失于统摄于下则见尿血。脾阳不振，运化失司，水液枢转不利，肾主水液，开阖失度，则会引起水液代谢障碍出现少尿、水肿等。肾主封藏，肾气无以固守，精微物质从小便排出，则可引起蛋白尿，肾气化失司则水液停聚发为水肿。现代中医很多从脾、肾角度治疗IgAN，如蔡奇玲等[15]发现IgAN患者与非IgAN患者相比，IgAN幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)阳性率明显高于另一组，说明Hp感染与IgAN有一定的相关性。也有研究证实，肠道菌群与IgAN有密切关系，对比进展型IgAN患者、非进展型IgAN患者以及健康对照组的肠道微生物群和代谢组后，得出结论显示正常健康对照组的粪便中双歧杆菌比IgAN患者组少[16];短链脂肪酸(SCFAs)是肠道微生物群中有益菌群的代谢产物，SCFAs有营养结肠上皮细胞、维持血压、抗炎的作用，研究表明慢性肾衰竭患者中产生SCFAs的细菌显著减少，这可能与SCFAs的肾素保护效应丧失有关[17]。研究发现[18]补肾活血方联合中医靶向透药治疗以血尿为主的IgA肾病疗效显著，24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐水平明显下降。李中梓在《医宗必读》言：“先天之本在肾，肾应北方之水，水为天一之源。后天之本在脾，脾为中宫之土，土为万物之母。”脾肾之间相互滋生，相互促进，先天之本需要后天脾土的滋养，后天脾土依赖先天之本的活力资助。现在也有很多医家从肠-肾轴理论出发治疗IgAN肾病，认为IgAN发病与胃肠道免疫密切相关，胃肠道免疫耐受缺陷参与了IgAN“多重打击”的病理过程[19]。Smerud等[20]应用一种新型肠道糖皮质激素(布地奈德，主要在回盲部释放)治疗IgAN，6个月后患者尿蛋白水平明显下降。综上所述，补益脾肾可以有效缓解患者临床症状，改善患者肾功能。

1.4 活血化瘀

IgAN慢性起病，病程绵长，患者久病气血、阴阳两虚，气虚无以推动血行，血液在脉管内停滞形成瘀血，瘀血阻滞于下焦，破血下行，可见尿血；气虚统摄失度，血溢脉外，血不归经，进一步损伤脉络，蛋白尿、血尿反复发作。瘀血阻滞三焦，水液中转不利，水瘀互结，泛溢肌肤可形成水肿。瘀血内阻，损伤肾络，精微外溢，可见蛋白尿。现代研究[21]表明瘀血是IgAN发展、肾脏功能恶化的主要致病因素，肾脏血流量巨大，肾小球由毛细血管网组成，毛细血管网阻力越大，血流流速越慢，肾脏瘀阻络伤，进而免疫复合物沉积。活血化瘀有利于清除免疫复合物沉积和恢复病变肾脏组织。王丽萍等[22]观察了血瘀型IgAN轻重程度的肾脏病理情况，研究结果显示,非血瘀证患者肾脏病理Lee分级轻于血瘀证患者；重度血瘀证Lee分级最重，临床上重度血瘀证最终发展为肾功能衰竭比例明显高于轻度血瘀证。本课题组将肾病科住院80例IgAN Lee分级为Ⅱ～Ⅳ级、牛津分型(间质小管纤维化TO：0%～25%，T1：25%～50%)为TO～T1的患者作为研究对象，病理可见肾内小动脉管腔狭窄或闭塞，系膜免疫复合物的沉积、球囊粘连、肾小球硬化、肾小管萎缩与间质纤维化具有固定不移、长期不愈的特点，与中医“瘀血”类似。活血化瘀可以延缓患者肾纤维化程度，降低尿蛋白，改善患者血尿、水肿等症状，提高患者的生活质量。

2 基于“益气活血化瘀”理论探讨肾复康Ⅱ号胶囊治疗肾纤维化的治疗机制

2.1 肾复康Ⅱ号胶囊组方的药理学研究及动物实验

IgAN的主要病机以肺脾肾亏虚为主，痰湿、瘀血为标。针对气虚血瘀型IgAN患者，复方制剂肾复康Ⅱ号胶囊由山萸肉、菟丝子、熟地黄、金樱子、淫羊藿、丹参、赤芍、川芎、黄芪、山药、王不留行、鳖甲(醋)等12味中药组成。方中黄芪入肺脾二经，补气益卫固表，牟娜等人[23]在研究中发现黄芪含药血清可以显著刺激肾脏间质成纤维细胞HGF的表达，降低TGF-β的表达，起到抗纤维化保护肾脏组织的作用；山萸肉，收敛固涩，补益肝肾，现代研究发现山茱萸能明显抑制淋巴细胞转化和白细胞介素2(IL-2)的产生，阻止免疫复合物的沉积[24]；金樱子，味酸涩，入肾、膀胱、大肠经，固精涩肠，缩尿止泻，研究发现金樱子治疗组能有效抑制TGF-β mRN A在肾组织的表达，减少局部炎症反应，减轻肾脏损害[25]；淫羊藿补肾壮阳，强筋健骨，赵锦[26]等人通过牛血清球蛋白(bovine gamma globulin，BGG)处理建立IgAN大鼠模型，检测转化生长因子β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)、Ⅳ胶原蛋白(type Ⅳ collagen，Col Ⅳ)和纤连蛋白1(Fibronectin 1)水平，得出淫羊藿苷可改善IgAN大鼠纤维化水平并抑制炎症反应；川芎活血行气，实验表明示川芎嗪可抑制肾损伤状态下成纤维细胞的转化，减少成纤维细胞(fibroblast)的表达，从而抑制肾间质纤维化[27]；熟地黄，滋阴补血，刘培健[28]等人研究气血双虚模型老鼠，地黄多糖可以提高小鼠血清中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子水平，进而促进前体细胞和成熟血细胞的增殖与分化，增强骨髓造血机能；山药补脾肺肾之气，唐群等[29]研究了山药灌胃预处理对大鼠肾脏缺血再灌注损伤的保护作用，研究表明山药灌胃预处理可以减少细胞凋亡数量，降低尿素氮、肌酐及丙二醛含量水平，促进肾小管细胞的再生修复和重建，延缓肾脏功能衰竭；丹参，苦寒，活血化瘀，有学者研究表明[30]，丹酚酸B阻断TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞分化过程，并且发现miR-06b-25簇可能导致肾脏上皮细胞-间充质转化(EMT)，丹酚酸B可通过抑制miR-06b-25表达改善肾纤维化，并保护肾脏组织；赤芍，清热凉血，散瘀止痛，吴家斌[31]等人针对48例肾病综合征用赤芍801治疗,血脂、血纤维蛋白原、全血黏度低切变、红细胞压积均有下降，血液高粘状态得以改善，蛋白尿减少。综上所述，肾复康Ⅱ号胶囊组方立足于益气活血化瘀之法，全方位、多角度针对蛋白尿不多且肾间质纤维化的IgAN患者。

2.2 肾复康Ⅱ号胶囊减缓肾间质纤维化的机制

肾复康Ⅱ号胶囊实验研究证实可以减少肾脏局部TGF-β1的表达，抑制EMT的表达过程，从而阻止细胞外基质的合成，减轻肾间质纤维化及肾小管的损伤，达到保护患者肾脏功能。本课题主要研究肾复康Ⅱ号胶囊对IgAN伴肾小管间质纤维化的临床疗效。肾脏纤维化中，肾小管上皮细胞合成的促炎症细胞因子会激活纤维细胞及系膜细胞，并促使淋巴细胞、单核细胞浸润和小管上皮细胞向系膜细胞发生上皮细胞-间充质转化(EMT)[32]。且当肾脏受损时，会产生大量的细胞外基质(ECM)，血管床减少，残余肾单位减少，ECM持续沉积形成纤维瘢痕，造成肾实质塌陷[33]。同时生长因子如转生化因子(TGF-β1)促使细胞周期停滞在G2/M期，通过诱导Smads信号通路及下游因子，抑制胶原的降解，启动并调节EMT过程，并可直接刺激间质细胞，导致间质细胞DNA的合成和复制，调节受损组织早期的修复和再生。此外，TGF-β还可促进ECM生成，介导ECM的堆积，在血管纤维化反应中起重要作用[34]。因此抑制肾小管上皮细胞分化，抑制细胞外基质的合成，可有效延缓肾脏纤维化及肾脏损伤。有学者[35]发现肾复康Ⅱ号可以减轻UUO大鼠肾脏局部TGF-β1的表达从而减轻肾间质纤维化及肾小管的损伤。同时肾复康Ⅱ号胶囊延缓肾脏损伤的机制可能有催化肾组织纤溶酶原激活物(t PA)的形成，PA抑制物(PA D-1)蛋白的表达在肾小球的疾病发展中占有重要位置[36]，在PA催化下，纤溶酶不仅可以降解纤维蛋白原和纤维蛋白，同时可以降解多种细胞外基质成分。

3 IgA肾病的治疗进展

现代临床医学对IgAN诊治有了一定的进展，针对大量蛋白尿IgAN的主要治疗以强化降压为主，通过ACEI和ARB抑制RASS系统，扩张出球小动脉，使肾小球内高压、高灌注及高滤过降低，进而减少尿蛋白[37]。经过上述治疗仍然出现大量蛋白尿和血尿的患者，可以根据患者的具体情况使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，可有效逆转局灶纤维化等病理进程，防止肾组织纤维化[38]，而免疫抑制药物如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司等联合激素能够减缓渐进性IgA肾病的进展，延缓患者的病情，改善临床预后。但激素联合免疫抑制剂的使用，也带来新的问题，例如严重的感染、停药后易复发、骨质疏松、血脂升高、肥胖等。因此不推荐在无大量蛋白尿的患者中使用免疫抑制治疗。

IgAN伴肾小管间质纤维化、尿蛋白不多、肾功能已有恶化趋势的患者没有好的治疗方法，现在中医药在治疗肾间质纤维化和肾小管损伤方面取得很好的疗效，中药多成分、多靶点的药理学作用可能是治疗IgAN的原因之一。本课题组中西医组(肾复康Ⅱ号胶囊联合氯沙坦钾)治疗有效率优于西医组(单独使用氯沙坦钾)，治疗后中西医组较西医组，SCr、BUN、Cys-C、24h尿蛋白定量下降疗效更为显著，也说明了中西医结合治疗能够更好地减少尿蛋白，延缓患者肾脏纤维化，保护患者肾功能。

4 结语

肾间质纤维化是导致IgAN进行性进展的主要原因之一。针对气虚血瘀型IgAN患者，益气活血治法贯穿该疾病的始终。基于“益气活血化瘀”理论探讨肾复康Ⅱ号胶囊治疗IgA肾病的理论机制，有助于减轻肾脏纤维化，减轻肾脏损害，对于IgAN轻度蛋白尿及肾功能不全或正常，有轻中度肾小管萎缩及间质纤维化的患者具有治疗作用。