7 例乳腺分叶状肿瘤临床回顾分析

金慧 黄向华 王健 褚飞虎 陈铃丽 李兴慧（通讯作者）

( 南通市肿瘤医院乳腺外科 江苏 南通 226361）

乳腺分叶状肿瘤 （phyllodettllTloroft_hebreast）是一种上皮成分和间质成分混合形成的病变，其病理学形态与生物学行为具有多样性，占女性乳腺肿瘤的比例约0.5%[1]。其与乳腺纤维腺瘤 （breast fibroadenoma，FA）都属于纤维上皮肿瘤，形态学上有相似性，虽几乎所有分叶状肿瘤间质部分有异质性，有部分学者认为分叶状肿瘤是从纤维腺瘤演变而来。由于乳腺分叶状肿瘤的临床和影像学表现有时与纤维腺瘤类似，术前难以明确诊断，往往致使手术范围偏小而增加其局部复发甚至远处转移的风险，故术前较为准确的临床判断及合适的手术范围选择对于分叶状肿瘤的治疗至关重要。本文回顾性分析了我院2016 年1 月—2019 年5 月期间收治的7 例乳腺分叶状肿瘤患者，结合既往相关报道，分析其诊治要点及预后随访 。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2016 年1 月—2019 年5 月的术后病理证实为乳腺分叶状肿瘤的女性患者7位，年龄在21～56岁之间，平均42岁（中位年龄44 岁）；1 例为绝经患者，6 例为未绝经状态，发现至就诊时间在1 ～60 个月不等，中位时间为6 个月。7 例患者均因体检或自检发现乳腺肿块就医，5 例患者主诉存在短期迅速增大表现。6 例患者例为单侧肿块，1 例患者为双侧多发肿块。所有患者表面皮肤完好，能触及肿块或直接看到乳腺表面皮肤的局部隆起，并伴随局部表面静脉扩张，肿块质地中等，活动性佳，无皮肤及胸大肌粘连、无乳头溢液，无腋下淋巴结肿大等现象。肿块直径在3 ～13cm 之间，平均6.2cm。7 例患者均行术前B 超评估，其中3 例B 超提示纤维腺瘤可能；有2 例行乳腺钼靶检查，1 例考虑纤维腺瘤，1 例提示良性肿瘤可能。有3 例患者既往有乳腺手术史（其中1 例为同侧乳腺分叶状肿瘤手术后1 年再发分叶状肿瘤）。

1.2 临床及病理参数

根据2012 年 WHO 乳腺肿瘤分类标准[2]，术后石蜡病理诊断为乳腺分叶状肿瘤，其中良性4 例（57.1%），交界性2 例 （28.6%），恶性1 例（14.3%）。

1.3 统计学分析

通过对所有7 例患者术前资料、手术方式、术后病理及预后复发等情况统计分析，罗列病例的特点及相似之处，结合既往相关报道，分析其诊治要点及预后随访 。

1.4 手术范围

4 例乳腺良性分叶状肿瘤均行肿块切除术；1 例恶性分叶状肿瘤行局部扩大切除术（该患者行辅助放疗，患者拒绝放疗）；2 例交界性中1 例行肿块切除术，另1 例行扩大切除术，7 例患者均未行腋窝淋巴结清扫。

2.结果

2.1 诊断符合情况

综合患者术前特征及辅助检查结果，术前考虑为分叶状肿瘤诊断的有3 例，诊断为乳腺癌的1 例，诊断为纤维腺瘤的有3 例，术前的综合评估诊断正确率仅为42.9%（3/7），术前诊断与术后病理相符合的3 例都存在短期肿瘤迅速增大的主诉，见表1。

表1 一般资料

2.2 p53 表达与病理类型

4 例良性分叶状肿瘤中p53 均为阴性；1 例恶性分叶状肿瘤中p53 为阳性；2 例交界性分叶状肿瘤样本中有1 例显示p53 阳性。

2.3 Ki67 与病理类型

4 例良性分叶状肿瘤中仅有一例有Ki67 指数，且数值小于5%；恶性分叶状肿瘤中Ki67 数值达到20%；2 例交界性分叶状肿瘤中均有Ki67 指数表达，但数值在5%～10%之间。

2.4 预后与病理学分级、手术方式

7 例患者经过12 ～40 个月，平均25.3 个月（中位23 个月）随访。其中同侧局部复发2 例，1 例为交界性分叶状肿瘤，考虑患者既往有同侧良性分叶状肿瘤病史，且肿块巨大，正常腺体组织量极少，难以扩大切除，手术难以保证切缘充分，建议患者行全乳切除术，其表示拒绝，在本次肿块切除术术后12 月再次复发；另1 例患者患者经肿块切除术后病理证实为良性分叶状肿瘤，术后24 个月复发，回顾该病例，该患者Ki67 指数约5%，而其余3 例良性分叶状肿瘤未有Ki67 表达，见表2。

表2 病理及随访资料

3.讨论

3.1 临床特点及鉴别

由于乳腺分叶状肿瘤较低的发病率及其与纤维腺瘤在临床表现的相似性，术前临床诊断与术后病理符合率很低，仅1/3。然而它的预后决定了它的手术范围与纤维腺瘤有差异，因而术前鉴别诊断尤为重要。乳腺分叶状肿瘤常表现为单侧、单发、无痛性可触及的乳腺肿块，较少的情况下也会同时发生在双侧乳房或与纤维腺瘤及乳腺癌并存。患者通常发现肿块突然出现并继续增大，或者长期稳定的肿块在短期内明显增大。当其生长较快时，可能表现为局部隆起，由于肿块的挤压及肿块所需的血供丰富，肿瘤表面的皮肤可能表现为变薄有光泽，并伴有表面静脉曲张。镜下最大特点是叶状肿瘤的问质细胞增生明显,有的形成叶状结构[3]。而纤维腺瘤生长缓慢，极少有短期内迅速增大的现象。有研究统计女性分叶状肿瘤发病的中位年龄在40 ～45 岁，晚于乳腺纤维腺瘤的平均年龄，但早于恶性肿瘤的平均发病年龄。分叶状肿瘤的平均肿瘤直径大于纤维腺瘤，瘤体直径报道从0.8cm ～48cm 不等，平均直径为4.0 ～7.3cm[4-8]，本研究的7 例患者中，发现肿块至就诊的的时间从1 月至5 年不等，大部分病例超过半年，患者无特殊而纤维腺瘤亦多表现为病程较长、生长缓慢的乳腺肿块，因此仅靠病程长短难以鉴别两者，本研究中有例患者有肿块近期明显增大主诉，因而但出现年龄在45 岁左右，影像学提示良性病变，近期突然增大的肿块，我们应考虑分叶状肿瘤的可能。如果仅凭术前影像学的判断很难做出很理的术前诊断。

3.2 相关病理标记

有研究表明p53 及Ki67 与分叶状肿瘤的级别相关，提示p53 有判断预后的价值。此外有学者提出HER-2、CD34、CD117、肌动蛋白、BM28、血小板衍生生长因子可能与分叶状肿瘤的发生发展相关，但仍存在着争议。从我们的分析来看良性、交界性、恶性分叶状肿瘤中p53 阳性率分别为0%（0/4）、50%（1/2）、100%（1/1）,有增高趋势，但由于样本量有限，需要进一步多中心验证；Ki-67 是细胞增殖的标志，Ki-67 指数评估肿瘤细胞增殖活性是目前WHO 用于乳腺叶状肿瘤分级的生物学标志之一，有研究[9]示Ki67 指数与分叶状肿瘤分级正相关，良性分叶状肿瘤中，Ki-67 阳性率≤1%，交界性为2%～3%，而恶性超过10%，我们的回顾性分析可以发现1 例恶性分叶状肿瘤的K67 表达达到20%，远远超过良性的表达数值。尽管关于分叶状肿瘤的分子标记还缺乏特异性，但是在一定范围内给临床工作提供判断价值。

3.3 手术范围的选择

手术是乳腺分叶状肿瘤最常见的治疗手段，临床中常见的手术包括肿块切除术、肿块扩大切除术、乳腺单纯切除。对于腋窝的处理有研究表明与其他软组织肉瘤一样，淋巴转移概率较低，即使少量患者存在腋窝肿大淋巴结，在排除合并乳腺上皮恶性肿瘤的情况下，绝大多数为生理性增大，因而不推荐淋巴结清扫或前哨淋巴结活检。在手术范围的选择上，NCCN 指南推荐分叶状肿瘤的手术范围应确保切缘距肿瘤1cm 以上[10]。一项MD Anderson 对101 例患者10 年的随访结果，在47 例保乳且切缘阴性的患者，仅有四例复发。另一项德国的研究发现33例患者8 例术后复发，其中7 例手术切缘不足。有研究有也有学者推荐对良性和交界性患者首选保乳手术，而恶性分叶状肿瘤应该首选全乳切除[11,12]。Wei 等报道切缘距肿瘤大于1cm 的分叶状肿瘤患者其5 年无局部复发生存率、无远处转移生存率、总生存率分别为91%、95%、95%，远大于近切缘（切缘距肿瘤小于等于1cm）和阳性切缘（切缘见肿瘤细胞）者的49%、81%、86%和40%、60%、75%。我们的数据也显示在两例肿块扩大切除患者中（1 例为恶性，另1 例为交界性），随访过程中未出现复发；而另外2 例出现同侧复发的患者，则均是行肿块切除术（其中1 例因肿块直径13cm，无法保证切缘，而患者拒绝行全乳切除术）。

综上所述，结合我们回顾性分析的资料，我们认为当患者符合以下特点时应考虑分叶状肿瘤的可能：（1）肿瘤直径在4cm 以上，影像学检查提示良性病变或纤维腺瘤可能；（2）患者年龄超过40 岁；（3）肿块既往进展缓慢，短期内迅速增大；（4）既往相同部位有纤维腺瘤或者分叶状肿瘤病史；此外，通过分析发现分叶状肿瘤的预后主要与病理分级、Ki67 指数、p53等有关，亦与手术范围的选择有密切关系。因此认为对于术前或者术中考虑分叶状肿瘤的应该行肿块扩大切除术，保证足够的切缘，对于肿块巨大，难以保证切缘阴性或是术中冰冻提示恶性的分叶状肿瘤应该建议行乳腺单纯切除术。