中西医结合防治原发性肝癌研究进展

孟唤男，赵丽，刘柳，刘建军*

(1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海健康医学院，上海 201318；3.上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科，上海 200127；4.上海市胸科医院核医学科，上海 200030)

2018年12月发布于《全球癌症统计报告》中的最新癌症统计数据表明[1]：原发性肝癌的发病率排名第六，死亡率排名第四。全球范围内的肝癌主要集中东南亚不发达地区，2018年新发肝癌病例中，我国的肝癌病例约占全球病例的一半，男性多于女性，比例为2.5∶1。根据病理学分类主要有肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)与肝内胆管细胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma ，ICC)，其中85%～90%是肝细胞癌，主要病因为病毒感染(HBV病毒与HCV病毒)、黄曲霉素、饮酒、代谢综合征等，通常起病隐匿，早期无明显症状，多数病人诊疗时，疾病已发展到中晚期，患者往往错过治疗的最佳时期，导致预后较差，病死率高。因此，早期诊疗肝癌极为重要，中西医结合治疗是符合当今国情的治疗方法，本文就原发性肝癌的中西医结合防治肝癌的研究进展状况做一综述。

1 原发性肝癌的西医学治疗现状

目前我国肝癌的患者治疗手段是依据当前的中国国情，本国肝癌的疾病特征，由中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局发起制定的方案-《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[2]，主要治疗方法有手术治疗(肝切除术，肝移植术)、局部消融治疗、经动脉化疗栓塞(Transarterial chemoembolization，TACE)治疗、放射治疗、全身治疗等，在临床中常常运用一种或者多种治疗手段，每种方法各有其优缺点，要根据病人自身的特点“量体裁衣”制定出合理的方案。

1.1 手术治疗

肝癌的手术治疗，是能够实现彻底根治癌症及使病人获得长期生存的最佳手段，主要包括肝移植手术及切除术，主要适用于肿瘤包膜完整，无转移的早期肝癌患者。但是，手术治疗价格昂贵，并且肝脏供源不多，肝脏移植适应标准严格，常常使手术治疗不能成为常规的治疗手段。此外有研究显示，对肝癌实施外科手术后，患者的生存率并没有明显延长，并且还增加了肿瘤的复发率[3]。

外科手术治疗是早期肝癌的首选方法，但是大部分就诊患者，中晚期病人占的比例高，能够进行手术的机会小。此时，非手术疗法在肝癌的治疗中发挥着重要作用。

1.2 局部消融治疗

局部消融治疗是需要依靠医学影像技术对肿瘤进行靶向定位，对机体局部病变部位运用物理或化学的方法直接消灭肿瘤组织的治疗方法，是针对中晚期肝癌病人手术治疗的一种可根治肝癌的疗法。该手段具有创伤小，疗效确切，且对肝功能无明显损伤特点，常规的消融方法主要以射频消融(radiofrequency ablation，RFA)为主要治疗手段。系统评价分析以及长期研究结果表明RFA可使患者获得根治性的疗效，是不能手术治疗早期肝癌首要选择的治疗方法[4]。但对于大的肝癌病灶，RFA治疗后局部较易复发及远处转移发生率较高是其面临的主要困境。

1.3 TACE

TACE术是将化疗药物与栓塞剂混合物注入到为肝癌供血的动脉进行阻断，使药物在肿瘤局部聚集，诱导肿瘤组织坏死，进而发挥疗效。近年来，多项循证医学证据表明，目前TACE术是肝癌非手术治疗最常用方法之一[5]。另外也有研究表明，它不能提高原发性肝癌和肝硬化患者的生存率，也不能提高其生活质量[6]。因此，对于TACE治疗HCC的方法是否真的有效，还需要有待考究。

1.4 放射治疗

放射疗法是利用放射线治疗局部肿瘤的一种方法。随着精准放疗技术的发展，许多临床研究证实在肝癌的各个时期都可以运用放疗技术[7-8]。虽然放射疗法是HCC的有效手段之一，但是接受治疗的同时，容易出现放射性肝病(Radiation-induced liver diseases，RILDs)并发症，损害肝脏功能[9]。

1.5 系统治疗

系统治疗又称“全身治疗”，是针对晚期肝癌患者治疗的一种手段，患者经过有效的治疗，它可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。目前系统治疗的主要方法有分子靶向治疗，系统化疗，免疫疗法。(1)分子靶向药物治疗—目前治疗原发性肝癌的主要分子靶向药物有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈替尼等药物，在这些药物中只有索拉非尼经过FDA批准治疗晚期肝癌有效的药物，是晚期肝癌的一线治疗方案，但其价格昂贵，并且容易产生消化道症状、皮疹、手足反应、全身反应等不良反应及耐药，使其不能得到广泛运用。(2)系统化疗—常用的化疗药物有铂类、氟尿嘧啶类、蒽环类药物等。由于肝癌细胞对多数化疗药物不敏感，且容易产生毒副反应，当前国际上尚无标准化疗方案，我国推荐使用FOLFOX4 方案，但疗效并不令人满意。(3)免疫疗法—主要有适用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌的抗体分子制剂如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单等[10-11]，细胞因子分子制剂CIK，细胞免疫治疗CAR-T等，这些治疗方法均有抗癌疗效，但需大规模临床试验进行证实。

2 肝癌的中医药治疗现状

中医药治疗是我国特色的传统医学疗法，主要针对不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌病人，可建议中医药治疗。中医通过四诊合参，分析病因病机，确定证型，给予论治处方，达到个体化精准治疗。目前中医肝癌诊疗指南将原发性肝癌归为5种证型[12]，①肝郁脾虚型: 以健脾益气，疏肝软坚为主要治法，选用逍遥散加减。②肝胆湿热型:以清热利湿，凉血解毒治法为主，选用茵陈蒿汤加减。③肝热血瘀型: 以清肝凉血，解毒祛瘀为治法，选用龙胆泻肝汤加减。④脾虚湿困型: 以健脾益气，利湿解毒为主要治法，选用四君子汤合五皮饮加减。⑤肝肾阴虚型：以滋补肝肾，解毒化瘀为主，选用一贯煎加减。然而人体是一个复杂的系统，并不是单一的证型，往往多见寒热虚实错杂的证型，临证需灵活辨证，不可拘泥以上证型。程剑华[13]回顾整理20年期间依靠辨证论治，单用中医药治疗原发性肝癌82例患者，结果发现治愈1例，好转12例，稳定30例，进展39例；患者中位生存期为7.0月，1、3、5 年生存率分别为41.46% 、14.63% 和6.1%，治疗结果表明单纯使用中医药治疗肝癌的疗效是肯定的，但样本量少，需要长期临床大样本研究。除了传统口服汤剂以外，我国药监部门已批准了若干相关中药制剂，比如华蟾素、艾迪注射液、鸦胆子油等，治疗原发性肝癌有一定的疗效[14-16]，但是需要进一步规范化临床研究以获得高级别的循证医学证据支持。

3 肝癌的中西医结合治疗现状

目前肝癌的早期以手术治疗为主，中晚期以局部消融、TACE、放射治疗及系统治疗等手段，但是由于受到适应症，治疗费用，不良反应等局限，往往使这些方法难以进行，治疗肝癌的效果不佳。单纯使用中医药治疗肝癌有效率不高，缺乏大样本数据支持。传统中医药学与现代主流医学方法相结合，贯穿治疗肝癌的各个时期，能够起到减轻症状，增效减毒，增强免疫，改善患者的生存率及生活质量。

3.1 肝癌早期联合中医药治疗

防治肝癌癌前病变—肝癌的发现越早，治疗效果越好，甚至在未发生肝癌病变之前，及早的进行中医药干预能够有效的防治肝癌发生，发展。研究发现，中药活性成分姜黄素[17]、丹酚酸[18]、槲寄生总碱[19]等通过抑制肝癌发生的信号通路，能够防治肝癌癌前病变。中药复方益脾养肝方通过降低炎症因子IL-6、TNF-α、TLR4、NF-κB炎症因子，改善肿瘤微环境，保护肝功能，防治肝癌癌前病变[20]。张小翠等[21]研究发现，中药外敷灌肠护理措施结合益脾养肝方可明显改善肝癌癌前病变患者临床症状，改善肝脾功能及生存质量。防治术后并发症对于已患肝癌的早期在行手术治疗的同时，联合中医药治疗能够增强患者对手术的耐受力，术前服用中药重在预防手术后并发症，术后联合中医药能够改善症状，加速患者康复。术前的中医药运用：因为手术是外来有创性手段，可造成机体正气大伤，阴阳失衡，内环境紊乱。张瑞明教授[22]认为HCC的根本病机是本虚标实，强调肝癌早期行手术前当以扶正为主，祛邪为辅。赵素霞等[23]开展临床研究试验，运用姑息性手术联合玉屏风散辅助治疗原发性肝癌40例患者，连续治疗3个月，结果发现，手术联合玉屏风散后患者肝癌标志物甲胎蛋白(AFP)高尔基体蛋白73(GP73)及铁蛋白(FER)含量降低，血清Th1 细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)与γ干扰素(IFN-γ)含量升高，Th2细胞因子白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)降低，外周血中CD3+、CD4+T淋巴细胞水平及CD4+/CD8+比值升高，结果表明运用扶正方剂玉屏风散可以提高患者免疫力，降低肿瘤的恶性能力。术后的中医药运用：肿瘤术后患者往往气血大伤，出现贫血，乏力等症状，并且恶性肝癌容易出现复发情况，及时运用中医药能够改善术后症状，预防复发。多项研究证明[24-25]，解毒类药物“华蟾素”常用于肝癌术后，能够预防肝癌复发及提高生存率。另外，国医大师徐经世[26]认为，肝癌术后多以正虚为主，当以扶正气，调中州，常用自拟方剂“扶正安中汤”(黄芪，山药，灵芝等)治疗术后病人，改善乏力、纳差、失眠等症状，效果较好。

3.2 肝癌中期联合中医药治疗

肝癌中期的一般治疗手段有局部消融，放疗、TACE术等，采用这些方法的同时往往带来消化道症状，血液系统及全身不良反应等毒性反应，造成机体不能耐受治疗，治疗效果不佳，此期联合中医药能够增强机体免疫能力，减少肝癌转移及复发，发挥增效减毒，加强抗癌作用。(1)中医药联合局部消融提高免疫力，减少肝癌复发。局部消融治疗大于7 cm的肝癌，容易面临局部肿瘤残留及复发率高的问题，配合中医药治疗相得益彰。临床研究发现，中医扶正方剂四君子汤[27]，肝复乐片[28]联合射频消融治疗原发性肝癌，能够提高患者的免疫功能，减少残存瘤体及降低复发率。(2)中医药联合放射疗法增加肝脏对放疗敏感性，防治放射性肝病。对肝癌患者进行长期的放射治疗，会造成癌细胞对放疗的敏感性降低，而且较易合并放射性肝病，联合中医药治疗可以增敏减毒。有研究报道黄芩素[29-30]可以增加肝癌对放疗的敏感性，主要机制是调控癌基因起效，其可以下调促癌基因VEGF，上调抑癌基因P53。中医学认为放射线当归于火热有形之邪，作用于机体后，火热熏蒸，耗气伤血，致气虚血瘀；郁仁存教授[31]提出，肿瘤放化疗期间多见气虚血瘀证，防治则当以益气活血之法。近年来，多项研究证实[32-34]益气活血中药的运用能够预防放射性肝病的发生，减轻放射性肝病症状。(3)中医药联合TACE改善肝功能，减轻术后并发症，提高生存率。李卓伟[35]用八珍汤联合TACE治疗原发性肝癌32例，治疗效果有效率(82.35%)明显高于TACE治疗的对照组(44.12%)，P<0.05；两组不良发应发生情况比较，联合用药组患者在骨髓毒性、肝功能毒性、消化道毒性等不良反应发生率(34%)低于对照组(44%)，P<0.05。陈杨等[36]采用回顾性队列研究方法分析中医药联合TACE治疗对原发性肝癌巴塞罗那(BCLC)分期为C期患者157例生存期的影响。将中医药治疗作为一种暴露因素，按照肝癌患者接受中医药治疗的暴露程度不同划分为中医药高暴露组(34例)、中医药中暴露组(56例)、中医药低暴露组(35例)、中医药无暴露组(32例)；结果发现中药高暴露组中位生存时间14．412月，0.5、1、2年生存率分别为100%、41.17%、8.8%；中药中暴露组中位生存时间10.855月，0.5、1、2年生存率分别为60.70%、17.10%、1.78%；中药低暴露组中位生存时间8.984月，0.5、1、2年生存率分别为45.7%、10.70%、0%；中药无暴露组中位生存时间7.108月，0.5、1、2年生存率分别为34.37%、6.25%、0%；中医药高中低暴露组及无暴露组相比较，各组间中位时间与生存率差异明显(P<0.05)。

3.3 肝癌晚期联合中医药治疗

目前肝癌晚期的治疗主要是全身治疗，包括分子靶向治疗、化疗及免疫治疗，这些治疗药物的运用，常常存在着毒副反应，患者依从性差，使治疗不能继续，及时运用中医药治疗能够弥补上述的缺点。(1)中医药联合分子靶向药物能够增效减毒，改善耐药。中医药联合靶向药物在增强疗效方面:临床研究发现，联用槐耳颗粒[37]能够延长肝癌晚期的生存率、康莱特[38]增强机体免疫能力，提高生活质量、参桃软坚方[39]能够抑制肿瘤生长；减毒方面:刘姣萍等[40]基于中医“象思维”结合现在肿瘤血管学理论创立的“清火通络方”能够改善肝功能，减轻靶向药物所致的不良反应、中药单体黄芩苷[41]通过调节肠道菌群，减轻索拉非尼所致的腹泻症状；逆转耐药:刘栋博士[42]用分子基础实验证明了“解毒方”通过调节c-FLIP/ERS，改善索拉非尼治疗肝癌引起的耐药现象。(2)中医药联合化疗改善肝功能，减轻化疗后不良反应，协同抗癌。临床研究证实中医经方膈下逐瘀汤[43]、龙胆泻肝汤[44]联合国内常用化疗方案FOLFOX4能够减小肿瘤体积，改善肝功能。邢苗等[45]研究发现扶正固本解毒汤联合化疗能降低转氨酶，改善肝功能，升高血小板，白细胞，缓解脱发等不良反应。(3)中医药联合免疫治疗增强免疫应答，提高带瘤生存率。张晓轩[46]课题组证实了健脾理气抑瘤方联合CIK细胞疗法能够提高癌患的免疫力，延缓肝癌进展，提高生存率，并进行基础实验探讨二者发挥协同作用的机制，研究发现二者联合发挥抗癌的机制可能与上调P53表达、下调Bcl-xL表达相关。

4 结语

目前原发性肝癌的西医学治疗手段主要有手术与非手术治疗，受到适应症、治疗费用、毒副反应等影响，使这些不能顺利开展，单纯使用中医药治疗肝癌有效率不高。中西医联合运用能够全程有效的防治肝癌，发挥增效减毒，提高生活质量，延长生存期等优势。但是中医药治疗肝癌的临床研究样本量不多，缺乏统一的辨证分型治疗标准，无严格的随机对照；另外，关于中医药发挥疗效的机制不清楚，缺乏基础实验，这些均阻碍中医药的发展，使其不能更好的运用推广。因此，将来还需要更深入的临床研究，制定统一的辨证分型治疗标准，设立多中心、大规模、随机双盲实验，多开展基础实验研究才能更好的运用中医药。