黄连化学成分及药理作用研究进展

付琳，付强，李冀*，佟欣

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

黄连是毛茛科多年生草本植物, 又名“味连”“云连”“雅连”“鸡爪连”等，主产于四川、湖北、云南等地。黄连最早载于《神农本草经》，并被列为上品。其以根茎入药, 味极苦、性寒，具有清热燥湿，泻火解毒之功，常用于治疗泄泻痢疾、消渴、痈疮肿毒等。随着现代研究的深入，黄连新的药理作用不断被发现，临床用途更加广泛。笔者将对近年来黄连的化学成分、药理作用方面的研究进展予以综述。

1 化学成分

目前从中药黄连中分离得到的化学成分已有百余种，包括生物碱类、木脂素类、黄酮类、酸性成分等，其中生物碱类为其最主要的药效成分[1]。

1.1 生物碱类

目前，从黄连中分离出的生物碱几乎都是异喹啉类生物碱，而在这其中大多都属于苄基异喹啉类，包括原小檗碱类、双苄基异喹啉类、阿朴菲类、苯菲啶类等。原小檗碱类主要由黄连碱、小檗碱、表小檗碱、药根碱、巴马丁等成分组成，占黄连总生物碱的70%～80%。2015年版《中国药典》规定黄连碱、小檗碱、表小檗碱、巴马丁作为黄连的指标性成分[2]。其中小檗碱(又称为黄连素)，是黄连中最具代表性也是含量最高的成分，可达到5%～8%。黄连不同部位所含小檗碱含量也不同，依次表现为：根颈部>根须部>叶部。不同品种的黄连中小檗碱含量也并不相同，其含量依次表现为：云连>味连>雅连。所以，不同的生长环境和炮制方法会直接影响黄连生物碱的含量。

1.2 木脂素类

木脂素类化合物是黄连的重要成分之一。现已从黄连中分离出的木脂素有(±)-5′-甲氧基松脂素、(±)-松脂醇、(+) -5′-甲氧基苯酚、(±)-落叶松树脂醇、(±)-5′-甲氧基落叶松树脂醇、(±)-异落叶松树脂醇、(+) -异落叶松脂素、黄连木脂素A、黄连木脂素B等[3-5]。

1.3 黄酮类

黄连所含有的黄酮类化合物主要有鼠李素、汉黄芩素、3，5，7- 三羟基-6，8- 二甲基黄酮、2′，4，4′-三羟基-6′-甲氧基二氢查尔酮、黄连皂苷Ⅰ、黄连皂苷Ⅱ、吴茱萸苷Ⅻ、7，4′-二羟基-5甲氧基黄烷酮、6，8-二甲基-3，5，7-三羟基菲酮等[6-7]。

1.4 酸性物质

黄连中也含有较多酸性化合物，包括东莨菪素、原儿茶酸、阿魏酸、绿原酸、邻二苯酚、乳酸、香草酸、龙胆酸等[8-9]。

1.5 其他

此外，黄连中还含有挥发油类、多糖类、甾醇类及多种人体所必须的氨基酸、微量元素等物质[10-11]。

2 药理作用

现代药理研究表明[12]，黄连具有较高的药用价值，具有保护心脑血管、降糖、抗炎、抗肿瘤等药理作用。近年来，其在心脑血管系统、消化系统、糖尿病及肿瘤等方面的作用日益得到关注。

2.1 对心脑血管系统的作用

随着我国人口老龄化进程加快，心血管疾病的发病率也日益升高，预计到2030年，将有2 300万人每年死于心血管疾病[13]。黄连对心脑血管系统的作用广泛，主要表现在抗心律失常、抗心力衰竭、降血压等。

2.1.1 抗心律失常

现代药理研究表明，黄连中的小檗碱、表小檗碱、巴马丁等生物碱类成分均可发挥抗心律失常作用，其中小檗碱对各种类型的心律失常均有显著疗效，具有广谱的抗心律失常作用[14-15]。小檗碱可能通过抗胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱的作用；拮抗肾上腺素，竞争性阻断α受体，扩张冠状动脉；增加心肌细胞内钾离子外流，阻断延迟激活钾通道；减轻心肌细胞内的钙超载等，从而发挥抗心律失常作用[16-18]。基于网络药理学研究显示[19]，黄连活性成分可通过调控PI3K-Akt、HIF-1、MAPK、Notch等信号转导通路，进而对心房颤动起治疗作用。

2.1.2 抗心力衰竭

小檗碱具有正性肌力作用，能够改善充血性心力衰竭患者的心功能，增加心肌收缩力，降低外周阻力[20]。张恩浩等[21]研究显示，黄连素能够降低心衰大鼠血清BNP、TNF-α水平，抑制iNOS基因，进而发挥其抗心力衰竭作用。

2.1.3 保护心肌作用

陈凯等[22]研究发现，黄连素预防给药可缩短缺血再灌注所致心律失常恢复正常的时间，同时显著抑制血浆中ANP、BNP和c Tn-I水平的上升，改善心肌结构，表明黄连素对缺血再灌注所致的心肌损伤可发挥一定的保护作用。研究显示[23]，黄连素可通过抑制m TOR/p38/ERK1/2信号通路，增加心肌自噬水平进而改善高血压大鼠左心室重构；黄连素还可降低转化生长因子β1(TGF-β1)蛋白表达水平，改善心肌纤维化。

2.1.4 抗血小板凝聚

血小板凝聚是血栓性心脑血管疾病发生的重要诱导因素。研究表明[24]，黄连素具有一定的抗血小板凝聚作用，能够抑制血栓的形成，这可能与抑制血小板诱导剂引起的血小板聚集，抑制血小板血凝块收缩，促进血小板聚集团解聚等有关。冯栓林等[25]研究报道，黄连素抗血小板聚集作用的机制可能与降低血小板内TXA2水平、升高cAMP水平，从而抑制血小板激活因子PAF有关。曲华等[26]研究显示，黄连素可通过调节Choline/TMA/TMAO菌群代谢通路，减少肠道菌群生成，降低血小板聚集率、P选择素水平，延长血栓形成时间，从而抗血栓形成。

2.1.5 降血压

对于黄连素的降血压作用，其机制与其通过抑制胆碱脂酶活性，降低外周血管阻力；降低外钙内流来抑制血管收缩；与周围血管上的α1受体结合，舒张周围血管等方面相关[27-28]。最新研究发现，黄连素能够改善自发性高血压大鼠的主动脉收缩和内皮依赖性舒张功能，使血管重构减少，其机制可能与通过PI3K/Akt信号通路进而诱导自噬有关[29]。李金威等[30]研究观察黄连素对75例高血压患者的降压效果，结果显示黄连素组降压总有效率97.5%，且通过为期两年的随访未出现冠心病和心肌梗死病例，说明黄连素能够有效控制血压水平，避免或减少发生冠心病及心肌梗死。

2.1.6 抗脑缺血/出血损伤

牛宪立等[31]研究发现，黄连浸出液可上调脑缺血再灌注损伤大鼠海马区脑源性神经营养因子BDNF mRNA的表达，改善脑缺血再灌注损伤大鼠的神经功能，具有保护神经元的作用，其中尤以中剂量(5.0 g/kg)效果更为显著。李新崇等[32]通过线拴法建立局灶性脑缺血/再灌注模型发现，黄连碱对脑缺血/再灌注损伤具有一定的保护作用，其机制可能与促进bcl-2蛋白表达，减少神经元凋亡数量有关。另外，PANG等[33]研究显示小檗碱还可通过降低甲基化转移酶DNMT1和DNMT3a的表达水平，抑制PPARγ启动子甲基化，从而达到保护神经细胞免受缺血再灌注损伤的作用。

此外，有研究显示黄连素能够促进实验性大鼠脑出血后神经功能缺损的恢复，对脑细胞起到保护作用，其作用机制可能是通过降低脑组织细胞凋亡数，上调Cleaved cas-3、Cleaved cas-9和线粒体中cyto-c的蛋白表达，下调胞浆中cyto-c的蛋白表达，进而抑制线粒体凋亡通路实现的[34]。郭银玲[35]通过注射未凝自体动脉血制备脑出血模型，发现小檗碱能够明显减少脑出血后脑组织的含水量，使血肿周围组织中VEGF、HIF-1α的表达减少，进而改善脑损伤。

2.2 抗肿瘤作用

众多研究表明，黄连对结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌等多种肿瘤具有显著的抑制作用，其在抗肿瘤方面前景广阔。黄连抗肿瘤的作用机制主要包括：调节自噬、抑制血管生成、调控细胞周期、清除自由基、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移等多个方面[36]。

Wang等[37]研究发现，黄连素可明显下调肝癌细胞COX-2、uPA、NF-κB、MMP-9表达水平，抑制肿瘤细胞外基质降解，从而阻止肿瘤细胞的侵袭、转移。张强等[38]报道，小檗碱能够提高肿瘤组织中自噬相关蛋白LC3-Ⅱ、Beclin-1的表达水平，诱导细胞抑制性自噬，这可能是其发挥抗胃癌作用的机制，且呈一定剂量依赖性。有学者对经黄连素处理后的人类结直肠癌细胞进行研究，发现黄连素可明显降低COX-2/PGE2的表达，肿瘤生长明显受到抑制，其作用机制可能与抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤的转移相关[39]。KARNAM等[40]报道发现黄连素可显著降低乳腺癌大鼠MDA水平，提高SOD、CAT活性，证实了黄连素可通过抗氧化从而抑制乳腺癌的进展。由此可以看出，黄连素可与多个不同靶点间相互作用以发挥抗肿瘤效应。

2.3 降糖作用

糖尿病是一种以胰岛β细胞分泌缺陷或胰岛素抵抗为主的代谢综合征。中医古籍中早有关于应用黄连治疗糖尿病的相关记载，如《名医别录》云：黄连“止消渴”。黄连生物碱中起降糖作用的主要是黄连素和黄连碱，而巴马丁、药根碱和表小檗碱则发挥不同的协同作用[41]。

现代研究表明[42]，黄连素具有良好的降糖效果，可通过多条途径发挥抗糖尿病作用。如黄连素能通过提高胰岛素受体底物-1、PI3K蛋白的表达，阻断由游离脂肪酸引起的胰岛素抵抗[43]；也有学者发现其可通过促进葡萄糖激酶表达来改善HepG2细胞胰岛素抵抗[44]。黄连素能够刺激糖酵解，促进细胞的糖代谢，且无需AMPK信号通路的参与，仍可发挥显著的降糖作用[45]。研究显示[46]，黄连素还可促进胰高血糖素样肽-1的分泌，进而提高胰岛素水平和胰岛β细胞数量以达到降糖作用。

肝脏是机体重要的糖代谢器官，在血糖稳态调节中起主要作用。因此，肝脏异常的糖输出是造成血糖升高的重要原因。黄连素可通过调控LKB1 /AMPK/TORC2信号通路，抑制肝脏糖异生，从而降低糖尿病大鼠的血糖水平[47]。最新研究发现[48]，黄连素通过cAMP/GP信号通路可改善2型糖尿病小鼠的肝糖原结构，修复受损糖原结构以调节肝糖代谢，从而发挥降糖作用。

血脂紊乱是引起胰岛素抵抗的危险因素之一。研究证实，小檗碱能够降低TC、TG及LDL - C水平，调节血脂代谢的同时可降低血糖[49]。此外，黄连素还可通过调节肠道微生物菌群[50]、抑制炎症反应[51]及氧化应激[52]等，达到治疗糖尿病的目的。

2.4 抗病原微生物作用

2.4.1 抗病毒作用

有关研究表明黄连具有抗病毒作用，对多种类型病毒均具有一定的抑制作用，如单纯疱疹病毒、流感病毒、巨细胞病毒等。小檗碱能够改善流感病毒感染后的内皮细胞骨架重构、细胞收缩及细胞形态，进而改善流感病毒感染所致的内皮细胞通透性升高[53]。张燕等[54]研究发现，盐酸小檗碱对单纯疱疹病毒1型有较强的抑制作用，其机制可能与抑制病毒蛋白ICP27、ICP8和gD的表达有关。马卫列等[55]研究显示，黄连水提物可明显抑制甲型流感病毒的活性及感染性，可能是通过抑制病毒RNA聚合酶活性实现的。张梦媛等[56]则发现小檗碱可下调RIG-I、NF-κB和MAVS表达，通过影响RLH信号通路的活化，从而发挥抗甲型流感病毒作用。Zhuang等[57]报道，小檗碱具有保护螺旋神经节细胞免受巨细胞病毒诱导的凋亡作用，其机制与通过NMDAR1/Nox3途径抑制线粒体活性氧的产生有关。

2.4.2 抗菌作用

现代研究证明黄连具有广谱的抗菌活性，对革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等)、革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、伤寒杆菌等)和真菌均能起到明显的抑制作用，且与一般的抗生素相比，不容易产生耐药性[58-59]。

小檗碱可以与菌体单链/双链DNA结合形成复合体，降低拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ的活性，从而通过影响DNA的功能来起抗菌作用[60-61]。Oh等[62]发现小檗碱的抗菌作用与抑制金黄色葡萄球菌转肽酶SrtA、SrtB的活性，从而抑制金黄色葡萄球菌的致病性有关。刘彦辰[63]研究发现，黄连素不是通过直接杀灭细菌，而是通过与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分泌的毒力因子PSMs多肽相互作用，抑制PSMs多肽聚集形成细菌淀粉样纤维，进而破坏生物膜的完整性，从而对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌起抑制作用。

此外，有研究显示[64]黄连中的5种生物碱均可显著抑制幽门螺杆菌活性，其抗菌活性依次为：黄连碱>小檗碱>巴马汀>表小檗碱>药根碱，且脲酶可能为表小檗碱、黄连碱抗幽门螺杆菌的作用靶位。

2.5 抗炎作用

黄连对急、慢性炎症反应均有明显的抑制作用[65]。体内外实验证明，黄连能够下调STAT4、TNFα、IL-12的mRNA水平，抑制E2F的转录活性，抑制细胞增殖和细胞迁移，通过双向调节STAT4信号通路从而发挥抗炎作用[66]。黄连素还可通过上调其线粒体生物合成相关基因TRAM、Cytochrome b mRNA表达，提高线粒体生物合成功能，进而抑制细胞炎症反应[67]。

基于分子反向对接技术，对TLR4/NF-κB、JAK2/STAT3、p38 3条炎症信号通路上的蛋白进行反向筛选，结果显示黄连碱可以通过竞争性抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、IKKβ 4个炎症靶标蛋白的活性，抑制炎症信号传递，影响下游蛋白的表达，从而发挥抗炎作用[68]。

赵俊等报道[69]，不同剂量的黄连素均能在一定程度上抑制慢性阻塞性肺疾病大鼠模型的气道炎症，其机制与下调炎症因子IL-17、IL-8水平，上调抗炎因子IL-10水平有关，且黄连素剂量越高，抗炎效果越好。田华等[70]发现黄连素可降低促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平，提高抗炎细胞因子IL-10水平，使促炎因子和抗炎因子之间恢复平衡，从而减轻幽门螺杆菌所致的炎症反应对胃黏膜的损伤。

2.6 对消化系统的作用

在临床上黄连常被用于治疗消化性溃疡、胃炎、肠炎等消化系统疾病并取得较好的疗效。

小檗碱能够抑制H+-K+-ATP 酶活性，抑制胃酸分泌；提高小鼠胃组织NO、NOS水平，降低ET水平，从而促进胃溃疡黏膜愈合[71-72]。

基于网络药理学分析发现，黄连治疗胃炎的作用机制与细胞因子受体结合、活性调控及结合血红素等生物过程，调节信号通路NF-κB、AGE、IL-17、TNF、HIF-1及流体剪切应力与动脉粥样硬化等信号通路有关[73]。相关临床研究表明[74]，黄连素可明显降低患者血清VEGF水平，提高PGⅠ、PGR水平，显著提高慢性萎缩性胃炎患者的临床疗效。

小檗碱能够下调内质网应激标志物caspase-12、caspase-3、p-JNK、JNK 、GRP78水平，通过改善内质网应激，从而减轻溃疡性结肠炎症；小檗碱还可通过影响肠黏膜上皮细胞分泌细胞因子，参与肠固有层淋巴细胞应答并发挥免疫调节作用来减轻小鼠肠黏膜炎症[75-76]。黄连总生物碱能通过激活PPARγ来抑制p38/NF-κB通路，减轻炎症反应，从而改善结肠炎模型大鼠的肠黏膜损伤[77]。观察黄连对正常大鼠肠形态结构的改变，结果显示回肠肠壁变薄，绒毛变短，上皮层覆盖的黏液增多；结肠内肠壁变厚，绒毛变长，上皮层覆盖的黏液减少，为黄连的止泻作用提供依据[78]。

3 小结与展望

综上所述，黄连的化学成分丰富，包括生物碱类、木脂素类、黄酮类及酸性成分等，其中尤以生物碱类中小檗碱的研究报道较多。黄连的药理作用广泛，对多种疾病的治疗均有很大价值，其可通过不同的途径和作用靶点起到保护心脑血管、抗肿瘤、降血糖、抗病原微生物、抗炎以及改善消化系统等药理作用。目前，对黄连的研究虽已取得了一定进步，但仍存有一些问题。如黄连治疗疾病的具体作用机制至今不明，尚无统一定论；其应用范围也存在局限化，许多药理作用研究还处于实验阶段，未能开发成药物应用于临床；黄连素作为P-糖蛋白底物在肠道净吸收低，存在生物利用度低等问题。因此，未来需要在现代科技和先进科学研究技术上，更加深化对黄连化学成分及药理作用的研究，推动黄连的进一步开发和临床上的应用。