酸枣仁的化学成分、药理作用及临床应用研究进展

韩鹏，李冀，胡晓阳，付强，胡新颖

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

酸枣仁(Semenziziphispinosae，SZS)为鼠李科灌木植物酸枣(ZiziphusjujubaMill.Var.spinosa(Bunge) Hu ex H.F.Chou)的干燥成熟种子[1]，于秋末冬初时令采摘质量为佳，将所采摘的成熟酸枣果实，除掉果肉和核壳，留下成熟的种子，自然晒干而成酸枣仁，别称枣仁、酸枣核[2]。酸枣仁有生、炒两用，如明代李时珍《本草纲目》载：“熟用疗胆虚不得眠，烦渴虚汗之症；生用疗胆热好眠，皆足厥阴少阳药也。”除酸枣仁外，酸枣的根、叶、肉等部位也均可入药使用，且据入药部位不同而药效有异。随着现代科学技术的发展，对酸枣仁的认识也不断深入、精细，本文从酸枣仁的化学成分、药理作用及临床应用三个方面对酸枣仁近年来的研究进展做一综述。

1 酸枣仁的化学成分

酸枣仁是酸枣药用较重要的部位，故对其研究较为深入，据不完全统计目前已经发现酸枣仁中成分达120余种[3]，毛怡宁等[4]基于UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS 技术对酸枣仁中化学成分进行定性分析，通过结合质谱数据及既往文献数据，共鉴定、推断出近28种具有生物活性的物质。目前从酸枣仁中已分离得到黄酮类化合物、皂苷及三萜类化合物、生物碱、脂肪油(大部分为不饱和脂肪酸)、甾体化合物、酚酸化合物、维生素C、多种氨基酸和微量元素等化学成分等。

1.1 皂苷及三萜类化合物

酸枣仁皂苷是酸枣仁成分中含量较高，药理作用广泛的一种成分，其结构与三七皂苷、人参皂苷较为相似。主要包括达玛烷型三萜类化合物和羽扁豆烷型三萜类化合物。达玛烷型三萜皂苷类发现的较早，研究的也较多，目前发现有酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B、酸枣仁皂苷A1、酸枣仁皂苷 C、酸枣仁皂苷B1、乙酰酸枣仁皂苷B、原酸枣仁皂苷A、原酸枣仁皂苷B、原酸枣仁皂苷B1、酸枣仁皂苷 G、酸枣仁皂苷H、酸枣仁皂苷E等[5]。羽扇豆烷型三萜类化合物主要有白桦脂酸(betullinic acid)、白桦脂醇(betulin)、美洲茶酸(cean-othic acid)、麦珠子酸(alphitolic acid)、白桦脂酸甲酯(methyl betulinate)、罗珠子酸甲酯等[6]。

1.2 黄酮类化合物

黄酮类化合物是酸枣仁成分组成中重要的活性成分，属于黄酮碳苷(falvone-C-glucoside)类化合物，其在酸枣仁中的单体主要以各种斯皮诺素(spinosin)和当药素(swer-tisin)的形式体现[7]。目前从酸枣仁中提取出来的黄酮类化合物有斯皮诺素、当药素、芹菜素、葛根素、酸枣黄素、角型呋喃黄酮鼠李糖苷等[8]。

1.3 生物碱类化合物

酸枣仁中主要含有异喹啉生物碱和环肽生物碱两种。目前酸枣仁中已经鉴定出的生物碱包括有欧鼠李叶碱、酸李碱、荷叶碱、原荷叶碱、去甲荷叶碱、阿朴菲类生物碱、去甲异紫堇定、枣仁碱、安木非宾碱、木兰花碱、右旋衡州乌药碱、N-甲基巴婆碱、5-羟基-6-甲氧基去甲阿朴啡、酸枣仁环肽、环肽类生物碱 jubanine-E以及具有多种药理活性的木兰碱[9]。

1.4 脂肪酸类化合物

酸枣仁作为仁类中药，其脂肪酸含量高达32%，王翠艳等[10]研究发现其中不饱和脂肪酸占80.20%，包括花生酸、花生烯酸、豆蔻酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、木焦油酸、油酸、亚油酸、十五碳酸、十六烯酸和二十二碳酸等[11]。

1.5 其他化合物

此外，酸枣仁中还含有甾体化合物胡萝卜苷、酚酸小分子化合物阿魏酸、维生素C、酸枣多糖、金属元素[12](K、Na、Ca、Mn、Mg、Fe、Ni、Cr、Cu等)、人体必需的氨基酸(酪氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸等)以及植物醇[13]。

通过对酸枣仁化学成分的研究探讨，有利于对其药效活性部位进行筛选，化学成分又为药物药理作用及临床应用的物质基础，化学成分的清晰程度决定了药理作用及临床应用的机制明确程度。肖凤琴[14]通过药物化学分离提取等技术，分离纯化得到了酸枣仁改善睡眠活性部位最佳精制物，为更好地开发利用酸枣仁奠定了理论基础。

2 酸枣仁的药理作用

2.1 对中枢神经系统的作用

2.1.1 镇静催眠作用

早期学者们认为酸枣仁中皂苷类化合物和黄酮类化合物是酸枣仁起镇静催眠作用的主要成分。研究表明酸枣仁中的皂苷类化合物可以对小鼠的中枢起到抑制作用，从而降低小鼠的自主活动能力，进而增加小鼠睡眠时间，增加小鼠睡眠深度，此外还能调节小鼠的睡眠参数、神经递质和受体。翟旭峰等[15]研究发现酸枣仁可以对失眠大鼠的觉醒时间缩短，并且对失眠大鼠的慢波睡眠时间延长，且酸枣仁的抗失眠作用随着酸枣仁剂量增加而增强。近年来，赵启铎[16]研究表明，除皂苷类和黄酮类外，酸枣仁油有直接促进催眠的作用，且不会产生耐受现象。吕建伟等[17]发现酸枣仁单体成分或药物制剂主要通过神经递质、细胞因子发挥抗失眠的作用。

2.1.2 抗惊厥作用

胡明亚[18]研究表明，酸枣仁水溶性提取物可明显降低由戊四氮引起的小鼠阵挛性惊厥发生率及死亡率, 可延长士的宁所致的惊厥潜伏期。赵连红等[19]研究发现酸枣仁总生物碱组及环肽生物碱对于小鼠出现惊厥的时间及死亡时间均明显延长。

2.1.3 抗抑郁、抗焦虑作用

朱铁梁等[20]通过采用小鼠悬尾实验、空场实验及拮抗利血平所致的体温降低实验, 证明了酸枣仁总生物碱具有一定的抗小鼠抑郁作用。尚立芝等[21]观察到酸枣仁汤加味可显著改善慢性抑郁大鼠行为学，其机制可能与调节蛋白表达水平有关。左军等[22]通过酸枣仁对单胺类神经递质、炎症细胞因子、神经营养因子三个方面的影响研究证实了酸枣仁的抗抑郁作用机理。王守勇等[23]通过采用国际上通用的焦虑动物模型即高架十字迷宫模型造模，结果表明酸枣仁水溶液提取物中的多糖和黄酮类成分, 可能是起到抗焦虑作用的物质基础。

2.2 对心血管系统的作用

2.2.1 抗心律失常、抗心肌缺血及强心的作用

邓伟等[24]研究表明，酸枣仁中的单体成分酸枣仁皂苷A作为一种钙离子通道阻滞剂，通过影响大鼠单个心室肌细胞L-型钙通道，达到抗实验性快速心律失常的作用。黄宜生等[25]研究表明酸枣仁皂苷A可能通过上调 Bcl-2和下调 Bax 蛋白表达，从而对心肌缺血再灌注造成的损伤及再灌注造成的心律失常起到一定的保护作用。此外还发现酸枣仁油可以发挥正性肌力作用，具有增强肌力的作用，其作用机制与增加单位时间内钙离子内流的速率有关。

2.2.2 改善血液流变学的作用

张玮等[26]通过旋转筒血液仪式黏度汁、体外血栓形成仪等研究发现酸枣仁总皂苷可以起到降低血小板黏附率的作用，可以降低体外血栓指数，改善高黏大鼠的血液流变，即能起到较好的活血化瘀作用。

2.2.3 降血压、降血脂、防止动脉粥样硬化的作用

刘鑫钰等[27]研究发现酸枣仁总皂甙可能通过其对心血管的调节作用及降低血脂等方面而对原发性高血压大鼠的血压起到降低的作用。吴玉兰[28]研究表明酸枣仁炮制品中的总皂苷在实验大鼠中具有降脂作用，能有效的针对高脂血症起到一定的积极治疗作用，此外还可促进脂蛋白的循环过程，降低胆固醇在血管壁黏附的风险。杨雪等[29]研究发现酸枣仁的活性成分酸枣仁皂苷A可以降低心肌细胞凋亡率，改善心功，从而延缓动脉粥样硬化的发生过程。

2.3 其他药理作用

2.3.1 抗炎作用

陈雯等[30]研究发现酸枣仁油对于抗凝血药所引起的大鼠耳部炎性水肿有明显的抑制作用，通过抑制毛细血管的通透性从而对皮肤炎症的吸收起到促进作用。

2.3.2 增强免疫及抗肿瘤作用

刘秀英等[31]研究表明水苏糖及酸枣仁提取物可明显提高小鼠的迟发型变态反应、增加抗体生成细胞数及提升NK细胞活性，从而起到增强免疫的作用。杜远东等[32]研究发现酸枣仁油可升高小鼠的脾指数和胸腺指数，对S180实体肉瘤小鼠的瘤体生长起到抑制作用，抑瘤率为58.21%。

2.3.3 抗脂质过氧化作用

SOD是机体中有防御作用的抗氧化酶，有阻碍生物膜过氧化，在预防衰老的过程中起到重要的作用。邱麒[33]研究表明酸枣仁总皂苷可提高SOD的活性，从而降低自由基对膜的损伤程度。李泽等[34]通过采用ABTS、DPPH和FRAP三种方法初步阐明了酸枣仁发酵后抗氧化活性增强的机制。

2.3.4 改善学习记忆能力作用

王丽娟等[35]通过采用避暗法和迷津法观察酸枣仁黄酮对记忆障碍小鼠学习记忆能力的改善作用，结果显示酸枣仁黄酮降低小鼠的错误率，证实酸枣仁黄酮对小鼠的学习记忆能力有促进改善作用。张红石等[36]通过给睡眠剥夺小鼠进行酸枣仁加锌合剂灌胃后观察发现酸枣仁加锌合剂不仅能改善因睡眠剥夺引起的小鼠学习记忆能力低下，还能使得小鼠已获得的学习记忆能力得以较好的保持。

酸枣仁药物化学成分复杂，通过对其药理作用的研究，可对其作用途径及作用靶点形成一定的认知，这也是为以后指导新药临床应用及原药临床新用的基础。此外，酸枣仁单体药理作用的明确对于该药在中药方剂及药物制剂中的作用亦有帮助。

3 酸枣仁的临床应用

3.1 失眠

酸枣仁汤为治疗虚劳虚烦不得眠之经典方剂，宋咏梅等[37]通过对从《内经》至 1911 年刊行的中医文献中失眠方剂进行检索统计，发现酸枣仁出现的频次最高。杨培树等[38]通过对60例失眠患者进行随机分成两组，并分别采用常规药物和酸枣仁汤治疗,结果发现治疗组疗效高于对照组，治疗失眠效果理想。刘晨曦[39]研究发现加味酸枣仁汤联合西药(艾司唑仑片)能够有效改善患者的睡眠质量及觉醒周期，且安全性高。欧巧玲等[40]研究发现酸枣仁汤在失眠患者治疗中效果显著，总有效率为92.16%，明显高于使用阿普唑仑的对照组。近代亦不乏中医大家临证辨治失眠应用酸枣仁的例子。如国医大师段富津临床时无论辨证是痰热内扰之不寐、心虚胆怯之不寐、气血亏虚之不寐亦或是肝郁气滞之不寐，均加入炒酸枣仁以助安神之力[41]。李冀教授运用“悟变”的理念思维以酸枣仁汤化裁对肝血不足型不寐患者进行辨治[42]，亦是其“方无至方，方以效论”的彰显[43]。

3.2 焦虑症

李素英等[44]通过对100 例焦虑性失眠患者随机分为对照组和研究组，对照组采用佐匹克隆药物治疗，研究组在对照组基础上采用加味酸枣仁汤治疗，结果发现研究组患者的不良事件发生率低于对照组，研究组患者的焦虑状态较对照组缓解明显，且证实加味酸枣仁汤可提高焦虑患者体内的5-羟色胺和多巴胺水平。

3.3 抑郁症

张玉红等[45]通过运用酸枣仁汤加减对48例更年期抑郁症的患者进行临床观察，结果发现通过采用酸枣仁汤加减方式进行治疗的治疗组有效率为92%，高于用黛力新治疗方式的对照组的71%，提示运用酸枣仁汤化裁加减可有效减轻患者更年期抑郁症的临床症状，提高治愈率。李耀洋等[46]研究发现酸枣仁汤能够改善抑郁患者PSQI评分和SDS评分，且与归脾汤或逍遥散合方使用后治疗抑郁症的效果更为明显。

3.4 神经衰弱

罗金文[47]通过对86例神经衰弱患者予以加味酸枣仁汤治疗，结果显效58例，有效22例，无效6例，总有效率93%，提示加味酸枣仁汤治疗神经衰弱效果较好。宁宏[48]认为酸枣仁因其具有养心安神、镇静催眠的功用，故常用治以潮热盗汗、耳鸣耳聋、心神不宁为特征的神经衰弱，且剂型较多，如酸枣仁汤、枣仁合剂、酸枣仁粉等。

3.5 其他临床应用

王妍等[49]利用数据挖掘的方法探讨酸枣仁在现代临床应用上的量效关系，通过对2006年—2016年近10年期间的文献资料进行统计汇总整理，最终得出酸枣仁在现代临床上所涉及的常用量有10 g,12 g,15 g,20 g,24 g,25 g,30 g,50 g，主治疾病涉及41种，包括不寐、心悸、更年期综合征、神经衰弱、健忘、神经性头痛、紧张性头痛、早泄、高血压等，通过数据挖掘能客观地反映出酸枣仁在临床应用的量效关系，有助于推动其在临床的应用。

4 小结

以酸枣仁养心安神效力较好，往往为历代医家所喜爱，其中广为人知的酸枣仁汤即是以酸枣仁为主要药物，用治不寐，其效颇佳[50]。人是一个有机的整体，药物作用于人体也是周运全身而发挥作用的，亦是中医整体观念的体现。化学成分是药理作用的基础，而临床应用又是药理作用的直白体现，三者环环相扣，层层递进，缺一不可，文章通过对酸枣仁的化学成分方面，包括皂苷及三萜类化合物、黄酮类化合物、生物碱类化合物、脂肪酸类化合物等；酸枣仁的药理作用方面，包括对中枢神经系统的作用、对心血管系统的作用等；酸枣仁的临床应用方面，包括失眠、焦虑症、抑郁症、神经衰弱等三个方面进行综合简述，发现酸枣仁成分复杂，药理作用广泛，可作用于机体多个部位[51]，通过现代的方法，对其进行研究，以期能够为酸枣仁及酸枣仁的有效成分的精准应用且能更好的适用于现代疾病提供参佐，此亦是古为今用的体现。目前对于酸枣仁的研究虽然取得了一定的进展，但似乎仅局限于单体成分的提取与动物实验研究，缺乏系统分离与整体观念的指导，其中还有不少方面处于空白阶段，亟待填补。随着现代科技仪器、技术、方法的不断进步发展，相信对酸枣仁的化学成分、药理作用、毒理作用、量效关系、构效关系等方面的研究脉络将愈发清晰、精细，其临床应用前景较为广阔。