以胸椎肿块为首发的多发性骨髓瘤1例

易文静 王 译 刘松山 邓 杰

1.成都中医药大学附属医院血液内科，四川成都 610075；2.成都市第二人民医院全科医学科，四川成都 610021

多发性骨髓瘤（MM）是发生于终末分化阶段B细胞的浆细胞肿瘤，其特点为可分泌异常免疫球蛋白或免疫球蛋白片段，发病率位居血液系统恶性肿瘤的第2位，中位发病年龄为65岁，20岁以内患者罕见[1]。其临床表现与多种因素相关，可见瘤体压迫脊髓引发活动障碍、造血功能受抑制导致全血细胞减少、溶骨性骨病引起疼痛[2]、异常免疫球蛋白沉积致使肾脏和心脏等内脏器官功能受损、正常免疫球蛋白减少引起免疫缺陷等[3]表现。少数MM 患者于初诊时可发现软组织浆细胞瘤，称为合并髓外病变（EMD）的MM，其发生率为3.5%～18%[4]。EMP、MM以及孤立性浆细胞瘤（SP）均系浆细胞来源的恶性肿瘤[5]，其中以EMP的预后最佳，发病率最低[6]，中位发病年龄与MM 相近，男性居多，临床表现以原发病灶部位不同而各异，发生于上呼吸道（鼻咽、鼻窦、涎腺、扁桃体等部位）占绝大多数[7]，以鼻出血、鼻塞、局部隆起伴有压痛较常见，其次是胃肠道和皮肤，亦可发生于全身其他各个组织器官。

1 病例资料

患者，男，57岁，因反复双下肢乏力半年呈进行性加重，伴双足踩棉花感，于2018年6月就诊于成都市某知名三甲医院骨科，行椎体MRI检查提示T6及附件信号异常，相应平面椎管狭窄，脊髓受压，肿块性质不明，不排除肿瘤性病变的可能。遂行经后路T6病灶切除活检+椎管减压+植骨融合固定术，术后切除组织病理活检提示：镜下见浆细胞样细胞弥漫浸润，伴纤维组织增生，免疫组化显示CD20（-）、CD79a（-）、CD138（+）、CD38（+）、mum-1（+）、CD56（+/-）、Igκ（+）、Igλ（-）、CyclinD1（-）、EBER1/2-ISH（-），结合有限的形态学及免疫表型检测结果，符合浆细胞肿瘤表现；建议患者至专科就诊以进一步明确相关诊断。患者遂于2018年7月就诊于该医院血液科，查血常规WBC为7.40×109/L，RBC 为4.61×1012/L，HGB 为140 g/L，PLT为327×109/L；生化全套：钙为2.34 mmol/L、肌酐为82.0 μmol/L、尿酸为363.0 μmol/L、球蛋白为26.5 g/L、白蛋白为45.1 g/L；血清蛋白电泳：IgG 为13.00 g/L、IgM为2260.00 mg/L；血清免疫固定电泳：IgG LAM型M蛋白（+）；血清游离轻链比：KAP 轻链为10.80 g/L、LAM轻链为7.21 g/L、血KAP/LAM 比值为1.50（正常范围：1.50～2.56）；骨髓活检：送检结果显示骨髓造血细胞增生低下，三系细胞形态未见明显异常，免疫表型检测示少数CD138（+）、Igκ（+）或Igλ（+）之浆细胞散在分布，约占有核细胞质3%。诊断：恶性浆细胞瘤，建议患者院外长期口服来那度胺联合地塞米松控制病情，每间隔3个月左右于门诊复查血常规等以评估病情，期间血红蛋白波动于80 g/L 至120 g/L之间，肝肾功正常。2020年6月患者因 “持续右足趾趾端麻木1个月”入住成都中医药大学附属医院血液内科，查血常规WBC 为3.40×109/L，HGB 为88 g/L，PLT 为127×109/L；生化全套：钙为2.04 mmol/L、肌酐为75.0 μmol/L、尿酸为334.0 μmol、球蛋白为24.5 g/L、白蛋白为43.1 g/L；免疫球蛋白：IgG 为17.00 g/L；尿免疫游离轻链：LAM型为77.21 mg/L、KAP 轻链为10.80 mg/L；血清免疫游离轻链：KAP 轻链为1.80 g/L、LAM 轻链为7.21 g/L；骨髓细胞学检查：骨髓涂片见有核细胞增生活跃偏明显，粒、红、巨三系形态基本正常，浆细胞占11%，细胞形态学考虑：克隆性浆细胞病；骨髓流式分析：CD45 阴性且FSC/SSC 均较淋巴细胞大的分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的9%，主要表达CD38、CD138、cLambda，部分表达HLA-DR、CD13，考虑为克隆性增殖的浆细胞，提示克隆性浆细胞增殖性疾病。诊断：多发性骨髓瘤IgGλ型，提示疾病进展。

2 讨论

近年来，随着对MM的诊断和疾病管理方面的认识逐渐加深，肿瘤微环境对骨髓瘤的发生、发展乃至治疗起着举足轻重的作用。骨髓瘤骨髓微环境的建立由肿瘤细胞进入循环系统迁移至骨髓后，骨髓对MM细胞的趋化作用促进MM 细胞离开血管进入骨髓“驻扎”并在髓内扩增完成肿瘤细胞的骨髓归巢，由此形成“多发性”病灶，而MM 发生EMD 则说明某些MM细胞已经可以不依赖骨髓微环境而存活，其中伴非骨旁髓外病变（sEMD）的MM 患者在临床表现、治疗反应以及预后等方面均较伴骨旁髓外病变 （bEMD）的MM 患者差[8]。MM 髓外浸润与EMP的鉴别一直是临床的重点、要点，MM 髓外浸润可发生于全身各个组织器官，既可以局部浸润引起肿块压迫，也可以弥漫性侵犯引发器官肿大，以溶骨性损害为重要特点，亦可见四肢长骨病理性骨折、骨质疏松[9]、局灶性骨质硬化等改变，骨髓瘤患者70%～80%最终都会发生源于破骨细胞和成骨细胞数量及功能失衡所致的骨病，是疾病进展的重要标志。EMP 系单克隆浆细胞来源的骨骼、骨髓之外的病变[10]，且无贫血、高钙血症、溶骨性破坏、终末器官损害等MM 患者常见的CRAB 表现，预后较MM 好，近半数以上患者可达10年以上生存率，疾病复发和进展为MM 局部病变控制失败的主要原因，而EMP 进展为MM的危险因素目前暂不明，血清M蛋白可能是预示疾病进展的指标之一。杨轶涵等[11]报道1例胃肠道髓外浆细胞瘤，其临床表现以腹痛、肿块病变或器官特异性功能障碍为主，治疗以手术治疗或手术联合化疗居多，对放射疗法也较敏感[12]。黄向阳等[13]报道4例髓外浆细胞瘤的影像学表现及其鉴别，其中3例为头颈部，1例为腹部，提示EMP 应与病变部位癌变、相应淋巴结结核相鉴别，多数EMP的影像学改变类似于恶性淋巴瘤，可将组织病理学活检确定为瘤细胞浸润视作诊断的“金标准”。

该患者肿块切除活检结果为单克隆浆细胞来源，初诊时骨髓活检提示髓内浆细胞比例约占有核细胞的3%，无MM 相关临床表现，血清M蛋白及游离轻链比值较低，初诊时MM 诊断尚难成立，更符合EMP的诊断。口服来那度胺联合地塞米松治疗2年后患者外周血血象进行性下降，血红蛋白最低82 g/L，骨髓细胞学及流式均查见较前明显增多的单克隆浆细胞，提示疾病已进展为MM。以髓外肿块为首发的MM 文献报道数例，金华萍等[14]报道1例以右侧上颌骨肿块及颏部麻木为首发的MM，高绍荣等[15]报道1例以孤立性骨膨胀性肿块为首发的MM，说明对于单发的骨骼膨胀性破坏，应注意与SP 相鉴别，两者虽均可查及血尿异常免疫球蛋白或者轻链，但SP 近50%患者血或尿中存在低水平的单克隆免疫球蛋白，常在有效治疗后消失，如果异常球蛋白持续性存在，提示可能伴有潜在的原发性单克隆丙种球蛋白血症或者存在多发性病灶。完善MRI或PET-CT是检测恶性浆细胞侵及骨髓的有效手段，但SP的骨髓象正常，且无CRAB表现，局部放疗或手术切除治疗可治愈绝大多数SP，部分患者可在数月或1～2年内进展成MM[16]。MM 目前尚无有效的治愈方法，常见治疗方案主要是化疗和造血干细胞移植，移植被视作该病的有效治疗手段，其中以自体造血干细胞移植居多，可使得部分患者无进展生存期得到有效延长，但因移植花费较多，并且手术相关死亡风险较高，甚至有一定数量的患者出现移植后疾病复发现象，故临床上，对于MM 移植的开展受到一定程度的限制[17]，其治疗仍以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂和激素的联合化疗为主。对于个体患者而言，骨髓瘤细胞在髓内可表现为均匀散在（弥漫浸润）或灶性分布（如局灶性/结节性浸润），通常情况下，不同部位采集的骨髓标本，骨髓瘤细胞的比例差异较大，瘤细胞的分布模式也可以混合存在。该患者初诊时骨髓活检存在异常浆细胞浸润，虽然比例偏低，但不排除瘤细胞局灶性分布引起的取材偏差，同时骨髓受侵袭为疾病进展起到了一定的预示作用。浆细胞瘤EMD的发生可与MM 同时出现，也可发生于疾病早期，而后进展至MM，甚至可出现于骨髓瘤疾病复发（髓外复发）阶段[18]。故对于不明原因的骨质旁肿块、血尿异常免疫球蛋白增高等，应行骨髓穿刺、活检、头颅+椎体MRI、四肢扁骨放射平片等[19]检查以明确诊断，由此减少临床对于这类疾病的误诊、漏诊。