长链脂酰辅酶A合成酶在肿瘤中的研究进展

谢杨益 李明芬

1.广西中医药大学第一临床医学院，广西南宁 530000；2.广西中医药大学第一附属医院检验科，广西南宁 530000

长链脂酰辅酶A 合成酶（long-chain acyl-CoA synthetase，ACSL）主要催化12 ～20 个碳链长度的含量最丰富的的脂肪酸，研究表明ACSL 是机体负责脂肪酸代谢至关重要的酶[1]。ACSL 有5 种亚型，分别是ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6，尽管每种亚型催化类似的酶促反应，但是他们在细胞内的功能以及代谢结果却不尽相同。ACSL 与多种生理病理过程有关，包括肿瘤疾病。ACSL 参与调节肿瘤细胞的恶性行为，如增殖、凋亡抗性、迁移、侵袭和耐药性等，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。本文对近年来有关ACSL 与肿瘤研究的相关文献进行分析归纳总结，为进一步研究提供参考。

1 ACSL的分布与生理功能

脂肪酸代谢在维持细胞内环境稳态上发挥十分重要的作用，同时也是机体内非常重要的代谢途径。脂肪酸在细胞中最重要的功能是作为储能物质，当需要的时候能够迅速被动员并进行氧化分解，为机体提供腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）。外源及内源性的脂肪酸化学性质并不活泼，要进入其代谢途径必须首先进行活化，即经ACSL 催化合成脂酰辅酶A，这是哺乳动物利用脂肪酸的第一步反应[2]。因此ACSL 在脂肪酸代谢中起着关键作用。ACSL 各亚型在组织中的表达不同，表明每种亚型可能在特定的组织中发挥不同作用。ACSL1 高表达于肝脏、脂肪和肌肉组织[3]，在能量代谢中发挥重要作用。ACSL3 和ACSL6 在大脑中高表达[4]，ACSL6 对于维持大脑中二十二碳六烯酸的水平至关重要。ACSL4 主要在肾上腺、肝脏和脂肪组织及其他类固醇生成器官中表达[5]，与类固醇激素和生长因子受体有关[6]。ACSL5 主要表达于小肠[7]。饮食中的长链脂肪酸主要在空肠被吸收，ACSL5 在长链脂肪酸的吸收过程中发挥着重要的作用。

每一种ACSL 亚型的N- 端氨基酸序列是不同的，进而形成不同的亚细胞定位，参与特定的脂肪酸转运系统。ACSL1 在肝细胞的内质网和线粒体相关膜以及脂肪细胞的质膜和脂质滴中表达[8]，可能与细胞内脂肪酸的吸收作用相关。ACSL3 主要存在于细胞内的脂质小滴中[9]。脂质小滴是储存中性脂质的主要细胞器，对储存能量和提供脂质分子具有重要作用，ACSL3促进脂质小滴的形成，有利于维持脂质稳态。ACSL4 主要表达于过氧化物酶体和线粒体相关膜，参与胆固醇从内质网到线粒体的转运[10]。ACSL5 表达于线粒体和内质网，在线粒体能量代谢中发挥着调控作用。ACSL6 在细胞中的定位尚不清楚。

2 ACSL与肿瘤

在各种致癌因素的作用下，肿瘤的发生率呈逐年上升趋势。细胞异常增殖是肿瘤的重要特征，而肿瘤细胞的细胞膜形成和异常信号分子的传递过程需要更多的脂肪酸代谢参与。近年来许多研究发现，ACSL 与肿瘤的发生和发展有着密切的关系。ACSL 在不同肿瘤疾病中的表达存在许多差异，在肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭中发挥着重要的调控作用，同时ACSL 的表达对肿瘤组织的分化，肿瘤的预后和复发均有一定的影响。

2.1 ACSL与肝癌

ACSL1、ACSL3 和ACSL4 在肝癌中高表达。通过免疫组织化学染色评估了ACSL1 在临床肝癌组织中的表达，77.3%（180/233）的肝癌组织对ACSL1 呈阳性，而瘤周肝组织为12.5%（2/16），ACSL1 在肝癌组织中的表达要强于其在癌旁组织中的表达，而三酰甘油和胆固醇在肝癌组织中也有更高水平的累积，过表达ACSL1 促进肝癌细胞的增殖，可能与ACSL1 介导的肝癌细胞中脂质代谢的紊乱有关[11]。此外，在肝癌中过表达的长链非编码RNA HULC 水平与ACSL1 水平呈正相关。进一步研究发现，HULC 通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR）α 的表达促进ACSL1 的启动子激活，从而调节肝癌细胞中异常的脂质代谢，促进肿瘤生长。

多种肿瘤组织阵列的免疫组织化学分析结果表明，ACSL3 和ACSL4 联合染色评分以80.1%的敏感性和100%的特异性将肝癌与肝转移区别开来，这表明ACSL3 和ACSL4 联合可作为诊断肝癌的组合标志物[12]。对116 个配对的肝癌组织和邻近正常组织样本进行免疫组织化学染色检查发现，ACSL4 在肝癌组织中的阳性表达率为70.7%（82/116），与ACSL4 蛋白低表达水平的患者相比，ACSL4 高表达水平的肝癌患者的总生存期（overall survival，OS）和无病生存期（disease free survival，DFS）明显降低，ACSL4 的高表达与肝癌患者的不良预后有关[13]。敲低ACSL4 抑制肝癌细胞生长并诱导其凋亡，ACSL4 可以作为肝癌新型治疗靶点[14]。PPARδ 也是肝细胞中ACSL4 的转录激活因子，激活PPARδ 导致ACSL4 启动子活性增加，mRNA 和蛋白水平升高[15]。

2.2 ACSL与结直肠癌

ACSL1 和ACSL4 诱 导 上 皮- 间 质 转 化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），从而参与结直肠癌的进展[16]。进一步研究表明，ACSL1 刺激细胞侵袭，降低细胞耗氧率，而ACSL4 促进细胞增殖和迁移，与更强的糖酵解表型有关。ACSL1、ACSL4 和硬脂酰辅酶A 去饱和酶（stearoyl-CoA desturase，SCD）的联合过表达导致磷脂和尿素循环代谢产物增加，显示结直肠癌患者较差的预后和更高的复发风险，提示代谢网络在肿瘤中的重要作用[17]。研究发现，ACSL1、ACSL4 和SCD 都是微小RNA miR-19b-1 的靶基因，miR-19b-1 能够抑制结直肠癌细胞侵袭并调节细胞中的脂质代谢，它的低表达与结直肠癌患者较低的生存率相关[18]。散发性结直肠腺癌中ACSL5 的低表达与肿瘤复发的风险增加有关[19]。

2.3 ACSL与乳腺癌

ACSL1 和ACSL4 在乳腺癌中表达上调。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）诱导乳腺癌细胞中粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的产生，促进肿瘤生长和进展，ACSL1 参与了这一过程，敲低细胞中的ACSL1 可显着减少TNF-α 诱导的GM-CSF 产生以及细胞中p38，MAPK，ERK1/2 和NF-κB 蛋白的磷酸化，表明ACSL1 在MAPK 和NF-κB 信号通路的上游起作用[20]。

ACSL4 高表达与乳腺癌细胞的侵袭性表型相关，ACSL4 通过调节细胞内脂氧合酶（lipooxygenase，LOX）代谢促进环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达，从而调控癌细胞增殖和转移[21]。COX-2 可能介导趋化因子受体CXCR2 信号传导，通过调节EMT、细胞衰老和凋亡促进乳腺癌的转移和化学耐药性[22]。使用ACSL4、LOX-5 和COX-2 抑制剂组合有效减少了肿瘤的生长[23]。ACSL4 是17β-雌二醇的靶标，17β- 雌二醇诱导雌激素受体阳性乳腺癌细胞的增殖和侵袭并增加ACSL4 蛋白水平，沉默ACSL4可以降低17β- 雌二醇诱导的乳腺癌细胞增殖和侵袭，抑制17β- 雌二醇诱导的EMT 中p-Akt和p-GSK3β 蛋白的增加以及E- 钙黏着蛋白的减少[24]。

ACSL5 的高表达与乳腺癌患者的良好预后相关，可作为新型预后标志物[25]。

2.4 ACSL与前列腺癌

ACSL3 和ACSL4 在前列腺癌中表达上调。ACSL3 在前列腺癌组织中的表达是在正常前列腺组织中的1.5 倍[26]。ACSL3 上调醛固酮还原酶1C3基因的表达，刺激雄激素合成，促进肿瘤内类固醇生成，从而促进细胞增殖，其高表达与前列腺癌患者的不良预后相关[27]。然而，另有研究发现ACSL3在高度和转移性前列腺癌中表达下调[28]，这些结果表明ACSL3 在肿瘤中的不同作用可能与肿瘤的阶段和亚型有关。

对来自不同临床病理组的155 例前列腺癌组织和124 例良性前列腺组织进行免疫组织化学分析发现，ACSL4 在前列腺癌组织的平均表达量是良性组织的1.3 倍，且ACSL4 表达在前列腺癌高分期（Ⅲ期）患者中明显高于低分期（Ⅰ期或Ⅱ期）患 者[29]。ACSL4 上 调 细 胞 内p-AKT、LSD1 和β-catenin 等蛋白的表达，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，可作为前列腺癌的生物标志物和治疗靶标。

2.5 ACSL与神经系统肿瘤

ACSL1和ACSL4在异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突变型神经胶质瘤中表达下调[30]。IDH1 突变是低度胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤的高频事件，与IDH1 野生型胶质瘤相比，在IDH1 突变型胶质瘤组织中发现了从糖酵解到脂质代谢的大量改变，甘油三酯和鞘脂质减少，可能是由ACSL1 和ACSL4 的低蛋白表达水平介导的。ACSL4 能够促进细胞对铁死亡的敏感性[31]，铁死亡是一种非典型细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化产物和致命的活性氧积累。在人神经胶质瘤组织和细胞中，ACSL4 表达下调，过表达ACSL4 增加了铁死亡标志物的水平和乳酸脱氢酶的释放，降低了细胞活力[32]。

ACSL6 参与神经元细胞的增殖和分化，在神经母细胞瘤中，抑制ACSL6 可以通过降低细胞中乙酰胆碱酯酶的表达抑制肿瘤细胞增殖[33]。

2.6 ACSL与其他肿瘤

ACSL3 在KRAS 突变型肺癌中表达上调，突变体KRAS 以ACSL3 依赖性方式促进肺癌细胞中脂肪酸的摄取、保留、积累和β- 氧化，抑制ACSL3 导致细胞内ATP 耗竭，线粒体功能丧失以及细胞活力受损，从而显着抑制β- 氧化并导致肺癌细胞死亡[34]。在非小细胞肺癌中，ACSL3 增加前列腺素的合成，促进肿瘤的发生与发展[35]。

在39 个配对的胃癌组织和非癌性胃黏膜中评估了ACSL4 基因的相对转录水平，结果表明ACSL4在51.3%（20/39）的胃癌组织中表达下调，变化超过1.5 倍[36]。ACSL4 通过调节黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）和细胞周期调节因子P21 的蛋白质水平抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，在胃癌中发挥肿瘤抑制作用。对180 例透明细胞肾细胞癌组织和80 例正常肾脏组织进行免疫组织化学分析，结果显示在透明细胞肾细胞癌中，ACSL4 的表达明显降低[37]。

ACSL5 高表达的胰腺癌患者，其无进展生存时间长于ACSL5 低表达患者，ACSL5 可作为胰腺癌患者的预后标志物[38]。ACSL5 在膀胱癌中表达下调，且表达水平与细胞分化的程度有关，可能参与细胞的成熟和衰老[39]。

ETV6-ACSL6 基因融合存在于多种与嗜酸性粒细胞增多有关的髓样恶性肿瘤中，导致细胞转化和白血病发生[40]。

3 总结与展望

脂肪酸是哺乳动物的主要能量来源之一，同时在细胞的正常生长和新陈代谢中承担着重要的作用。它们参与能量代谢和细胞信号通路以维持生理功能，失调的脂肪酸代谢导致脂质的过度合成和沉积，使人体发生代谢异常和各种疾病。ACSL 是催化脂肪酸活化的关键酶，ACSL 的异常表达与各种肿瘤的关系也密不可分。ACSL 的不同亚型在不同类型肿瘤中起促进或抑制的作用，可能与其组织特异性表达、亚细胞定位以及翻译或翻译后修饰有关。同时，ACSL 在肿瘤中的作用机制研究仍处于初步阶段，其深入的分子机制还需要进一步的研究，从而为肿瘤的诊断和治疗提供新见解。