纳武利尤单抗注射液致甲状腺功能减退1例

谢婷婷，王伟兰

（解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853）

1 临床资料

患者，女性，56岁，2018年12月15日临床诊断为左肺小细胞肺癌（广泛期）。2019年2月18日基因检测提示：肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）26.17 muts·Mb-1。2018年12月22日、2019年1月13日行2周期依托泊苷联合顺铂化疗，疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD）。2019年2月12日在原方案的基础上联合纳武利尤单抗（200 mg，ivgtt，d1），治疗前患者甲状腺功能正常，甲状腺功能检查结果如下：FT34.06 pmol·L-1、FT413.57 pmol·L-1、血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）3.65 mU·L-1。4个周期后疗效评价为部分缓解（partial response，PR），患者为进一步检查及治疗于2019年5月13日入院。患者既往无基础疾病，否认药物、食物过敏史。无吸烟及饮酒史。

入院查体：T 36.5 ℃，P 93次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/89 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高155 cm，体质量64 kg，体表面积1.61 m2，KPS评分90分。发育正常，营养良好，自主体位，神志清醒，查体合作。

入院诊断：左肺小细胞肺癌（广泛期）纵隔淋巴结转移，左肾上腺转移。

患者入院后主诉乏力，行甲状腺功能检查提示：FT3< 0.30 pmol·L-1、FT41.27 pmol·L-1、TSH 137.79 mU·L-1。考虑为纳武利尤单抗所致的免疫相关性甲状腺功能减退，给予左甲状腺素钠片（50 µg，qd）替代治疗，患者乏力症状逐步改善，2个月后复查FT3和FT4均已恢复至正常范围（FT34.05 pmol·L-1、FT417.00 pmol·L-1），TSH较前明显降低（16.98 mU·L-1）。后续给予患者局部放疗及安罗替尼维持治疗。

2 讨论

纳武利尤单抗是一种针对程序性死亡因子-1（programmed cell death 1，PD-1）的单克隆抗体，是一种抗肿瘤免疫治疗药物。肿瘤免疫治疗通过阻断免疫检查点增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也会非特异性的激活免疫系统导致免疫稳态被其破坏，导致与治疗相关的特殊的炎症反应，即免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[1]。有研究[2-3]显示，接受PD-1抗体治疗的患者中，有70%的患者会出现不同程度的irAEs，受影响的组织器官范围广泛，主要涉及皮肤、消化道、内分泌腺体等重要器官。甲状腺功能异常是免疫检查点抑制剂治疗中最常见的irAEs之一，常发生在用药的数周到数月内，但大多数临床症状早期较为隐匿、非特异性，若没有及时识别或尽早干预，可影响患者的生活质量，严重时甚至危及患者生命[4-5]。本文通过1例使用纳武利尤单抗后出现甲状腺功能减退的案例，探讨免疫相关的甲状腺功能减退的发生特点、临床表现及处理原则，旨为临床合理用药提供参考。

2.1 关联性评价

本例患者在纳武利尤单抗治疗3个月后出现FT3、FT4降低，TSH升高，用药时间与药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生符合时间相关性。甲状腺功能减退是纳武利尤单抗的常见不良反应，属于已知的不良反应类型[6-7]。给予左甲状腺素钠替代治疗后患者甲状腺功能逐渐恢复；患者既往无甲状腺疾病，未发现肿瘤侵犯甲状腺。纳武利尤单抗治疗期间同时使用化疗药物依托泊苷、顺铂，但这两种药物的说明书中并未提到导致甲状腺功能异常的不良反应，且患者既往使用依托泊苷联合顺铂化疗时，患者的甲状腺功能亦未出现异常，因此可除外疾病进展和其他药物因素的影响。根据国家药品不良反应监测中心《药品不良反应术语使用指南》中关联性评价标准[8]，可判断本例不良反应的关联性评价为“很可能”。依据相关共识建议[9]中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）所致甲状腺功能减退的分级，该患者有甲状腺功能减退的临床症状，需要行甲状腺激素替代疗法，该患者不良反应分级为2级。

2.2 纳武利尤单抗致甲状腺功能减退的临床特点

当甲状腺功能检查示TSH增高、FT4降低即可确诊为甲状腺功能减退。甲状腺功能减退的临床表现早期较为隐匿，通过实验室相关检查可发现甲状腺功能异常，此时可能并没有临床症状或临床症状缺乏特异性，表现为疲劳、乏力、便秘、畏寒、皮肤干燥和体重增加等。PD-1抑制剂单药治疗时，甲状腺功能紊乱发生率为5% ～ 10%（与肿瘤类型无关）[4]。在接受纳武利尤单抗治疗的患者中，大多数甲状腺功能减退病例的严重程度为1级或2级，导致1 ～ 2级甲状腺功能减退的发生率为4% ～ 8%。免疫联合治疗所致内分泌毒性显著高于单药治疗[10]。PD-1抑制剂单药相关内分泌毒性出现的时间通常发生在第10 ～ 24周左右[9]。该患者在纳武利尤单抗治疗3个月后出现甲状腺功能减退，与文献报道时间相符。

2.3 相关机制

PD-1抑制剂诱发甲状腺功能异常的发生机制尚不明确。既往研究发现细胞程序性死亡配体-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）基因多态性与自身免疫性甲状腺疾病（如Graves病和桥本甲状腺炎）有关[11]。另有临床研究[12]显示，ICIs诱发的甲状腺功能异常可能与细胞毒性T淋巴细胞介导的甲状腺组织破坏有关。尽管有学者认为，大多数ICIs诱发甲状腺功能异常的患者存在甲状腺自身抗体，但是其是否参与ICIs相关甲状腺功能异常的发生亦有待进一步的研究与探索[13]。

2.4 处理方法

临床在使用PD-1抑制剂时，不仅需要在使用前对患者甲状腺功能进行监测，在治疗过程中及治疗后也要定期监测。该例患者自述近期有乏力症状，且入院后甲状腺功能检查提示TSH升高、FT4降低。根据相关共识建议[9]，对于2级甲状腺功能减退，不需要暂停ICIs治疗，需行标准甲状腺激素替代疗法。也有文献[14]报道，当患者病情稳定后甲状腺功能可逐渐恢复，因此可在左甲状腺素钠片治疗的同时进行免疫治疗。该患者后期可以继续行纳武利尤单抗治疗。

纳武利尤单抗引起的甲状腺功能减退属于原发性甲状腺功能减退，根据《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[15]，可在甲状腺功能减退的症状和体征消失，TSH、FT4值维持在正常范围内时，停用左甲状腺素钠片。对于FT4低且有症状的患者，左甲状腺素片应在TSH恢复正常后继续使用4 ～ 8周[16-17]。

综上，纳武利尤单抗引起的免疫相关性甲状腺功能减退症状的早期发现、及时对症治疗可明显改善患者症状。因此，建议临床在使用纳武利尤单抗时，应从治疗前到治疗结束全程密切监测患者甲状腺功能指标及临床体征，当患者出现疲劳、精神状态改变等类似于脑转移或其他基础疾病等导致的非特异性症状，需谨慎鉴别，在排除其他病因后，考虑是否是药物导致的内分泌疾病症状。一旦发生甲状腺功能减退，应及时处理，避免发生严重内分泌毒性。