崔慧娟教授外用中药治疗血管抑制剂相关手足皮肤反应的临床经验

姜雪娇，张静怡，张 旭，崔慧娟

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院中西医结合肿瘤科，北京 100029）

手足皮肤反应（hand－foot skin reaction，HFSR）是血管抑制剂治疗时引起的一类手足部皮肤的特异性毒性反应。临床常表现为手足部红斑、水疱、角化脱屑及疼痛，主要发生在掌跎部位、手指、足趾关节等部位[1]。研究显示，心血管抑制剂中阿帕替尼HFSR 发生率达45.6%[2]，安罗替尼HFSR 达43.0%[3]。目前对HFSR 处理以生活护理为主，常规西医治疗疗效欠佳，中医药在HFSR 防治中有着良好的应用价值。崔慧娟教授根据患者红肿、水泡、干燥等手足皮肤情况，对不同皮损的病机进行中医辨证论治，研制了以活血化瘀、益气养血为主要治则的外用中药，较好缓解了HFSR 的症状，保证了相关靶向药的临床使用。

1 HFSR 的发生机制

（1）促血管内皮生成因子被抑制，血管内皮功能失调、血管结构完整性破坏；（2）毒物浓度在手足部汗腺的蓄积及直接杀伤，汗腺导管发生病理生理学改变，汗液分泌排泄异常；（3）外在压力诸如行走进一步加重受损血管机械性损伤；（4）肿瘤坏死因子α 增高可能导致HFSR 相关的肢体末端循环受损[2]。另有文献报道，维生素B6能降低多激酶抑制剂引起的HFSR 的发生率，故推测HFSR 的发生与维生素B6缺乏有关[4]。

2 HFSR 的中医认识

根据HFSR 的临床表现，符合气血不足，血脉瘀堵表现，与祖国医学“血痹”相似。“血痹”一证首载于《黄帝内经·灵枢》“邪入阴则为血痹”，指经络不通，营卫气血阻滞不畅而出现肢体关节症状的临床疾病。血痹的发生与肺脾肾肝有关；为本虚标实之证，本虚为气血虚弱，标实以瘀、湿、热毒为主，基本病机为气血亏虚，手足部肌肤失荣，或伴有热毒、湿热内蕴，气血壅滞而发。现代医家对于HFSR的病因病机、辨证思路的认识不尽相同，但大多数认为HFSR 基本病因为血虚、血瘀，兼加热毒湿热，治法上以补血活血、清热解毒燥湿为基本原则。覃霄燕等[5]认为HFSR多因体质内虚、药毒内侵、血热壅盛、瘀血内阻、肢节末端气血不足所致，证属毒热内盛之证。方用五味消毒饮泡洗以解毒散热消肿；梅庆男认为本病的发生是气滞血瘀所致，治疗上重用红花、桂枝等活血祛瘀、温经通络、调和营卫之品[6]。

3 对HFSR的中医辨证论治认识

崔慧娟教授从整体观念出发，根据HFSR 不同皮肤改变及进展过程，探索HFSR 的病因病机及证候类型，结合多年中医用药经验对患者因证施治。HFSR 临床表现具有规律性的演变过程，初期为手足部皮肤发红、水泡，甚至破溃流出淡黄色脓液，舌红，苔腻，脉滑，辨证为湿热蕴结、血脉瘀阻。中期手足部皮肤斑块颜色加深，皮肤干燥角化并伴有硬结疼痛，舌暗红，脉涩，辨证为气血经络不通。后期角化痂皮脱落后出现淡红色肉芽，生长愈合缓慢、舌暗、脉细，辨证为气血亏虚、经络瘀堵，应补气活血化瘀使正气足、血脉通、新肉复生。各个时期往往反复兼杂出现。故应结合患者具体分期，以化瘀通络、补养气血、兼清解热毒燥湿为主要治则。

4 外用中药组方构成

以鸡血藤、川芎、红花、牡丹皮、金银花、黄芩、黄柏、马齿苋等药物为基础进行加减化裁。从病因病机来看，因肝主藏血，肝血不足，血虚不润则见皮肤干燥角化表现，甚则大面积脱屑，故方用有“血分之圣药”之称的鸡血藤补血养血，为君药，同时鸡血藤又有行血散瘀通络之力，使得阴血得以补充，又不至于阻滞不通。因瘀血阻滞经络，气血不通则见硬结疼痛，气血不荣则见皮肤干燥，顾方用川芎、红花、牡丹皮活血润燥，祛瘀散肿，通血脉中壅滞，鼓舞血液运行，使得肢节末端得于濡养则诸证自除，三者共为臣药。因湿热毒邪蕴结，浸淫肢体末端则见手足部皮肤发红、水泡，甚至破溃流脓，顾方用有“中药抗生素”之称的金银花清热解毒消肿；配以性味苦寒的黄芩、黄柏，其苦能燥湿，寒能清热，故水泡疮毒随解。另马齿苋，性寒，质滑，以助清热解毒消肿之力。诸药合用，鸡血藤补血活血为本方基底，使得气血生化有源；川芎、红花、牡丹皮化瘀通络，使得血脉滑利流畅，肢节末端得以濡养；金银花、黄芩、黄柏、马齿苋清解血分热毒湿热，使邪热透出而解。共奏补血、化瘀、解毒、通络、散结、清热、利湿之功。且诸药多为花草类药物，质轻，肺主皮毛，通过清肺热，而泄皮肤热毒。临床中，崔慧娟教授善用本中药方加减治疗HFSR，具有良好的疗效。

5 典型案例浅析

患者女性，65 岁。2018年1月行胸部CT 示“左肺下叶软组织肿物”。行支气管镜检查确诊为：“左肺腺癌IV期”，基因检测阴性。2020年2月患者开始口服阿帕替尼0.25g Bid，7d 后自觉手指、脚趾红斑瘙痒，第11 天在红斑的基础上出现双足指缝处水泡溃烂伴有疼痛，局部出现皮肤角化脱屑，诊断为阿帕替尼相关HFSR，严重影响患者出行活动。刻下：手指端红斑、水泡，掌指关节及脚趾关节出现大片脱屑，溃烂，角化过度。余未见明显异常。舌红，苔白腻，脉滑偏弱。四诊合参，辨为湿热内蕴、瘀阻脉络之证，治疗应当益气活血通络，解毒利湿。方药如下：生白术15g、党参12g、茯苓20g、金银花15g、鸡血藤20g、黄芩15g、川芎15g、红花10g、马齿苋15g、牡丹皮10g、黄柏12g、炙甘草9g，14 剂，于40℃浸泡足部，2 次/d，30min/次。药后复诊，患者足趾溃烂处明显减轻。

按语：患者左肺腺癌诊断明确，阿帕替尼治疗后出现足趾红斑溃烂。从病因病机来看，患者年老体虚，平素失于调养，药毒内侵，湿热毒邪壅盛，浸淫肌表发为红斑及水泡；脉络瘀阻，肢节末端络脉亏空，气血失和，不得速复，不荣则溃烂，证属湿热毒邪瘀阻，气血不足之证。故方中使用生白术、党参、茯苓、炙甘草，健脾益气以滋养根本，脾气健旺则生化有源，佐鸡血藤、牡丹皮、川芎、红花取其养血活血之效，使得血脉畅通，足部得以血液濡养；同时予金银花、马齿苋、黄柏、黄芩清热解毒，消散痈肿。全方相合，既能活血化瘀，解毒利湿，同时又促进创面愈合。