克罗恩病中外研究进展综述

2021-01-03李冬琳管忠安

中国医药科学 2021年16期

李冬琳管忠安

1.山东中医药大学第一临床医学院，山东济南 250000；2.山东中医药大学附属医院肛肠科，山东济南 250000

克罗恩病（Crohn's disease，CD）最早由Crohn、Ginzterg和Oppenheime于1932年提出，此后，其名称经历了“节段性肠炎”“局限性肠炎”“肠壁慢性全层炎”“克隆氏病”等演变，最终于1973年被世界卫生组织（WHO）定名为克罗恩病。

1 发病特点及临床症状

本病为慢性反复性疾病，青年人多发，男女比为1∶2.3，女性略多于男性。起病隐匿，早期仅为间歇性腹部不适甚至无症状。从出现症状到确诊，平均约1～3年。CD可发生于消化道任何部位，但以回肠末端与右侧结肠为主，后期可严重干扰肠功能，带来不可逆性损伤。主要症状为腹痛、腹泻或排便困难、里急后重感、50%患者伴脓血便，腹痛开始为阵发性或痉挛性，后发展为持续性钝痛。回肠病变常表现为右下腹疼痛，进食后加重。偶可伴发热、恶心等全身症状，严重时可发生消化道梗阻、穿孔、出血甚至癌变。长期发病会出现进行性消瘦和营养不良，如患者未成年还会影响生长发育。也可伴有肠外症状，如眼部、口腔、关节、皮肤、肺、肝、胆、肛周病变及子宫外炎和癫痫等[1]。此外试验发现，CD患者的压力疼痛阈值低于常人，且女性低于男性[2]。

2 病因及发病机制

CD具体病因至今未明，目前认为其由多种因素共同作用而成。也有基因关联研究认为细胞自噬过程中，编码紊乱、NOD2变异与CD发病有关[3]。其发病因素主要有以下几点。

2.1 地理因素

总体来看欧美发病率远高于亚洲国家且城市高于农村。这可能由于城市环境污染更为严重，且人口密布，更利于病原体传播。

2.2 饮食与药物因素

欧美与亚洲国家发病率不同，除地理因素外，极可能是二者饮食结构差异引起，冷藏冷冻食物中的嗜冷菌是引起CD的重要因素。长期、高频率服用非甾体类抗炎药会显著增加患CD的风险。此外，研究表明吸烟者更易患CD[4]。

2.3 微褶皱细胞（microfold cell，M细胞）损坏

M细胞起源于小肠微绒毛旁隐窝内的干细胞，能与吸收上皮细胞共同形成限制性屏障，其能缩短外缘物质跨胞转运距离从而更多摄取抗原引发免疫应答[5]。Fujimura等指出CD患者大量破裂M细胞透过基底膜孔进入肠道，病原体与相关免疫细胞直接接触，诱发免疫应答。

2.4 肠道菌群变化

CD患者肠道内菌群种类和数量发生巨大改变，微生态平衡被打破，黏膜屏障和免疫功能被破坏，黏膜通透性增加，诱发肠道炎症[6-7]。

2.5 上皮屏障破坏

上皮屏障可有效抑菌并保持肠上皮组织完整性，而促炎因子会破坏此屏障，损伤肠道。

2.6 免疫功能紊乱与低下

研究发现Treg、Th1、Th17细胞数量与肠道免疫功能密切相关，它们在生理状态下保持平衡，但在CD患者体内平衡被打破，使得促炎因子释放、免疫功能紊乱。同时，一种免疫新机制认为，CD患者体内中性粒细胞在移向炎症物质时明显延迟，细菌清除时间远大于正常人，Smith等[8]通过标记大肠杆菌试验证实了此观点。中性粒细胞无法聚集导致炎症特征出现，CD也因此被认为是对感染产生无效免疫应答的“低炎症”疾病[9]。

2.7 肠系膜发生变化

CD好发的回结肠区正是人体最大肠系膜区，此处脂肪大量积累，且CD患者的肠系膜增厚并缩短，脂肪组织更易延展包裹肠管[10]。Sheehan等[11]研究证实肠系膜脂肪包裹伴纤维化、肌化等与CD发病密切相关。此外，肠系膜淋巴管代偿性增生造成淋巴引流不畅，树突和抗原细胞聚集诱发T细胞免疫应答都是CD可能病因。

3 诊断

CD诊断不能单独依靠某个指标，需结合症状、影像学、病理学、实验室检查等综合判断。典型镜下表现为：跳跃式、节段式病变且偏侧受累。纵行裂隙样溃疡，非干酪样肉芽肿呈铺路石样，慢性炎症呈局灶或片状分布，黏膜基底浆细胞增多，淋巴滤泡增生，回盲瓣狭窄。但需注意早期患者常缺乏典型表现而仅有阿弗他溃疡，易被误诊。CT、MR肠道成像（CTE、MRE）可观察肠腔和肠外有无管壁分层、肠系膜血管增生的“梳样征”，此改变可先于临床或内镜下典型症状出现，故对CD诊断来说极具价值。实验室检查包括各种血清和粪便炎性标志物，如抗酿酒酵母抗体（ASCA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗乙糖苷壳糖抗体（ACCA）、粪便钙卫蛋白、抗鞭毛蛋白IgG等。上述标志物阳性时应行肠镜和病理学检查[12-13]。研究表明，小肠MR灌注成像能发现早期局部血管渗透性改变[14]。腹部超声能动态显示肠道蠕动情况，及时发现蠕动异常和肠壁有无僵硬[15-17]。美国超声摄影新技术无需口服对比剂且无电离辐射，值得推广运用。此外，胶囊内窥镜检查在早期诊断小肠黏膜病变中独具敏感度，其联合粪钙卫蛋白定量检测，可有效提高早诊率，但其对肠腔及肛门狭窄患者有滞留风险且无法取活检，故临床应用受限[18]。近年来利用测序技术监测肠道粪便菌群变化得到认可[19]。此外，对于不明原因回盲部慢性溃疡或长期腹痛、排便习惯改变者应定期随访和筛查。

4 分期

国际巴黎专家共识把早期CD定义为确诊后18个月内无并发症且未使用影响病程药物的阶段。此分期存在一定缺陷，因CD患者在确诊前炎症持续时间相差迥异，二者疗效截然不同[20-21]。李世荣[22]认为应把有病理、血清学证据但未达确诊条件，已确诊但无并发症，已确诊且伴并发症这3种阶段依次分为前期（0期）、早期（Ⅰ期）、进展期（Ⅱ期）。此分期可更全面完善地反映疾病状态。此外，CD还分活动期和静止期。活动期特征为：杯状细胞计数下降，隐窝上皮增生，黏膜表面溃疡；静止期特征为：隐窝结构紊乱，腺体、肠壁纤维组织增生[23-24]。正确判断分期是选择适宜治疗方案的基础。

5 治疗

CD目前无法根治，治疗仅停留于缓解症状，主要手段有以下几方面。

5.1 传统药物治疗

包括氨基水杨酸类（ASA）、糖皮质激素（GCS）、免疫抑制剂和肠道菌群药物[25]。ASA、GCS分别为轻、中度活动期CD首选药物；免疫抑制剂可用于术后缓解症状及降低复发率；肠道菌群药物能平衡菌群、降低促炎因子释放[26]。

5.2 生物制剂

抗肿瘤坏死因子（TNF-α）可扩大炎症反应加速细胞凋亡，是最常用生物制剂之一，研究证实早期降阶梯使用疗效理想[27]。包括英夫利昔单抗、妥珠单抗等；抗黏附分子与抗白细胞介素药物也可用于CD治疗，其中IL-12、IL-23可诱导相关免疫因子下调而减轻炎症反应，具有一定前景[28]。

5.3 新型小分子药物

其能轻易透过细胞膜、结构稳定且半衰期短，可减少炎症因子产生或抑制炎症基因表达。包括Janus激酶抑制剂（JAK）、磷酸二酯酶4抑制药（PDE4）和鞘氨酸-1-磷酸受体调节药（SIP）。

5.4 中药及针灸治疗

祖国医学认为CD为虚实夹杂，应做到扶正与祛邪并重。韩捷主张辨期论治，早期宜“通”，中后期宜“补”，分阶段通补兼施[29]。而针灸可调节关键mRNA表达，抑制炎症因子释放，同时研究显示针灸还可通过减少患者焦虑抑郁等负面情绪来帮助病情缓解[30-31]。中药及针灸疗法副作用低且作用于整体，值得临床推广。

5.5 营养支持治疗

CD患者由于长期反复发病，常出现营养不良和消瘦而影响预后。故在其他疗法基础上进行营养支持利于康复。其分为肠内营养（EN）和肠外营养治疗（PN）。EN为首选，但当EN不耐受、有禁忌证或无法提供＞60%的能量需求时，需与PN联用[32]。

5.6 手术治疗

当保守治疗无效或出现严重并发症，已达到适宜时机且患者能耐受手术时，可采用手术治疗。CD患者可出现肛周脓肿、肛瘘、直肠阴道瘘等穿透性病变；也可出现溃疡、狭窄、肿瘤等非穿透性病变；应根据具体病情决定手术与否及合理术式。狭窄所致梗阻及穿透性病变大多难以避免手术，手术应在解除症状的基础上把损伤降到最低[33]。