从“心主神明”理论探讨心理应激性心肌缺血的治疗

蒋跃绒

心血管疾病与精神心理障碍之间的相关性日益得到关注。多项临床研究表明，30%～70%的冠心病病人可在精神心理压力应激下诱发心肌缺血，称为心理应激性心肌缺血(mental stress-induced myocardial ischemia，MSIMI)，该类型心肌缺血与运动或药物负荷诱发的心肌缺血不同。MSIMI除影响生活质量外，还会导致不良心脏事件的风险增加，且独立于其他传统危险因素[1-2]。荟萃分析显示，MSIMI可使冠心病病人心血管终点事件的发生率或总病死率增加2倍[3]。MSIMI已成为双心医学领域广泛关注的热点问题。现代医学对MSIMI的治疗，多在规范应用原有冠心病治疗药物的基础上，使用针对精神心理障碍的药物，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)、5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺再摄取抑制剂(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)等，可有效提高病人生活质量并改善预后[4-5]。但由于单纯接受西医治疗存在病人依从性差及药物副作用等局限性，发挥中医药多靶点、多途径治疗的优势，研究中医药在MSIMI治疗中的作用具有重要的临床意义。

1 中医对“心主神明”的认识

1.1 “心主血脉”与“心主神明”相互影响 中医学早在《黄帝内经》中就提出“心主血脉”和“心主神明”两大重要生理功能。《素问·灵兰秘典论》云：“心者，君主之官也，神明出焉”。《素问·八正神明论》云：“血气者，人之神”。《灵枢·本神》云：“心藏脉，脉舍神，心气虚则悲，实则笑不休”。“心主血脉”囊括了“心主血”和“心主脉”的生理功能，血液在脉管内循环运行，输送营养而达于周身，是“心主神明”的重要物质基础。反过来，“心主神明”的功能也可影响“心主血脉”的功能。若情志畅达，则气血调和；若情志失畅，则心气郁结、气滞血瘀、耗伤气血，导致血脉失和。

1.2 五志过极皆可影响心神 中医学关于情志致病的认知也可追溯到《黄帝内经》。情志异常皆可影响心神。《素问》有“喜伤心”“人忧愁思虑即伤心”的记载，《灵枢·口问》云：“故悲哀忧愁则心动，心动则五脏六腑皆摇”。《类经》进一步指出七情皆可伤心：“情志之伤，虽五脏各有所属，然求其所由，则无不从心而发”。《景岳全书》亦云：“神虽由精气化生，但统权精气而为运用之者，又在吾心之神”。《证治准绳》曰：“夫心统性情，始由怵惕思虑则伤神，神伤，脏乃应而心虚矣”。因此，五志过极皆可影响到“心主神明”的功能。

1.3 “心主神明”功能失常可导致心系疾病 历代医家不仅认识到情志过极可以导致心悸、心痛等心系疾病，而且对心系疾病合并情志改变的治疗积累了丰富的临证经验。隋代巢元方《诸病源候论》云：“夫思虑烦多则损心，心虚故邪乘之，邪积不去，则时害饮食，心中怫怫如满，蕴蕴而痛，是谓之心痹”。宋代严用和《济生方·惊悸论治》认为心悸与心胆有关：“惊悸者，心虚胆怯之所致也。”清代沈金鳌在《杂病源流犀烛·心病源流》中指出七情皆可致心痛：“七情之由作心痛，七情失调可致气血耗逆，心脉失畅，痹阻不通而发心痛。”

2 心理应激性心肌缺血的现代认识

目前MSIMI的具体机制尚不完全清楚。女性、左室功能不良、肥胖等都是MSIMI的危险因素。可能机制涉及血小板聚集、炎性因子、冠状动脉微血管舒缩功能障碍、基因多态性等方面。紧张、焦虑、恐惧、烦躁、愤怒、冲动及重度抑郁等心理应激可使交感张力骤增，儿茶酚胺释放过多，引起心肌细胞的肥大、凋亡和心脏重构，同时，β-血小板球蛋白和血小板因子4等血管活性物质增加，促发冠状动脉斑块的形成和破裂。心理应激也可引起严重的冠状动脉痉挛，甚至诱发心肌梗死[6-7]。

REMIT研究纳入了270例缺血性心脏病病人，均进行一组3种压力应激测试，其中43.44%为MSIMI，18.15%为正常左室反应者(NLVR)，与NLVR组相比，MSIMI组对肾上腺素、胶原、5-羟色胺+二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集均表现为更高的聚集反应，静息状态下两组血小板聚集和血小板5-羟色胺转运体表达无明显差异，提示压力应激诱发的血小板聚集性的动态变化可能是MSIMI的潜在机制，压力应激诱导的血小板高反应性和心血管事件相关[8]。静息状态下，与男性相比，女性对5-羟色胺和肾上腺素的血小板聚集反应更高；精神压力后，女性有更高的MSIMI发生率，表达更多的负面情绪和更少的积极情绪，且对胶原诱导的血小板聚集反应比男性高[9]。5-羟色胺升高介导的血小板聚集是抑郁合并心肌梗死的潜在机制，血小板活性增高会使心肌梗死合并抑郁病人的心脏事件发生率增加[10]。

自主神经功能失调和炎性因子的生成也与MSIMI有关。急性情绪反应性精神压力可引起影响预后的心功能和心肌灌注的缺损以及慢性炎症[11]。心理应激后，女性和男性炎性因子白介素-6(IL-6)浓度均升高，而50岁以内女性IL-6浓度为男性的2倍，心肌梗死后，50岁以内的女性与年龄匹配的男性相比，有更高的炎性因子水平[12]。与同年龄的男性相比，年轻女性心肌梗死后MSIMI的发生率更高，预后较差，较高的炎症状态可解释这种性别差异。心理应激和腺苷诱导的心肌缺血之间具有高度一致性，对34例心力衰竭病史超过3个月且射血分数低于40%的冠心病病人，分别进行腺苷负荷和心理应激干预后进行心肌灌注单光子发射计算机断层成像术(SPECT)成像，应激后30 min和应激前相比，内皮素-1和IL-6升高，IL-10降低，左室舒张末容积和收缩末容积在心理应激和腺苷负荷后均较静息状态下增加[13]。炎性因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)和IL-6在抑郁病人中高表达，刺激中枢5-羟色胺神经传递，与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)过度活跃有关，也通过多种机制参与其他应激诱导的疾病，如心肌梗死和冠心病的发生和进展[14]。

心脏微循环障碍可能是精神压力和短暂心肌缺血之间相互作用的关键环节，是MSIMI的促发因素[7]。MSIMI的发展可能是将来心脏事件的一个“沉默”指标。心理应激试验发现，精神压力可使健康人冠状动脉微小血管扩张，冠状动脉血流增加，而对冠心病病人，精神压力可引起冠状动脉微小血管扩张受阻，心肌供血、供氧减少，在精神压力应激下，冠状动脉粥样硬化狭窄节段血管收缩且血流量减少，而在光滑的心外膜血管则可观察到血管扩张和血流量增多[15]。研究表明，年轻女性心肌梗死后发生MSIMI的概率是男性的2倍，其机制与女性在精神压力下的微血管功能障碍和外周血管收缩有关[16]。

3 中医对MSIMI的认识和治疗现状

MSIMI属中医学“郁证”“脏躁”“胸痹”“心悸”等范畴，常由七情过极引起气血运行失常，致使心气虚损、肝失疏泄、心气郁结、心脉痹阻等，轻者可仅有胸闷、心悸、情绪不宁等症状，重者可因忧虑恐惧使病情恶化，忧思竭虑，甚或恐悲交加，出现心惊胆怯、夜寐不安、腹满纳呆、心悸怔忡、胸闷心痛等，久之旧病不瘥，又添变证，甚者可出现真心痛、厥证等变证。MSIMI临床以女性发病率高于男性，这与女子的生理特点有关。《临证指南医案》云：“女子以肝为先天。”妇女以血为重，行经耗血，妊娠血聚养胎，分娩出血，以致常有余于气而不足于血。多因思虑忧郁，肝血暗耗，心神失养，发为心悸，或长期压力恼怒，肝气郁而不畅，血脉因而淤滞，心脉痹阻，发为胸闷。

本病病位在心，与肝、脾、肾关系密切，尤以心、肝为主。病性有虚、实之分。虚者多由心之气、血、阴、阳不足引起心神失养，实者多由气滞、血瘀、痰湿(火)等导致心脉不畅，心神被扰。可虚实夹杂或相互转化。中医治疗当明辨虚实和病情缓急，补虚与泻实兼顾，同时重视调和气血、调理心神。虚证予以益气养血、滋阴温阳；实证予疏肝理气、活血化瘀、清火化痰等。临证需分清虚实主次，治当兼顾，且应酌情配合宁心安神之品。

近年来，国内学者对冠心病合并焦虑、抑郁等情绪障碍或心理应激性心肌缺血的中医药治疗开展研究，2016年发布的《心理应激导致稳定性冠心病病人心肌缺血的诊断与治疗专家共识》推荐用于治疗MSIMI的中成药包括振源胶囊(益气通脉、宁心安神)、心可舒片(活血化瘀、行气止痛)、心灵丸(活血益气、宁心安神)、复方丹参滴丸(活血化瘀、理气止痛)、乌灵胶囊(补肾健脑、养心安神)等[4]。

临床研究方面，多以冠心病合并焦虑、抑郁的病人为研究对象，观察药物多集中于行气活血、疏肝健脾、益气养心、宁心安神等中药复方。如刘梅颜等[5]以冠心病共病抑郁或焦虑的MSIMI病人为研究对象，在常规治疗基础上加用心可舒片活血行气，以安慰剂作对照，疗程8周，结果显示，治疗组左心室缩短分数(LVFS)明显升高，血清同型半胱氨酸(Hcy)、PHQ-9抑郁症筛查量表评分、广泛性焦虑量表(GAD-7)评分均明显降低。孙月园[17]采用疏肝健脾、养心安神之怡心汤治疗冠心病稳定型心绞痛合并焦虑、抑郁且中医辨证属肝郁脾虚证的病人，治疗组在改善焦虑积分和抑郁积分方面明显优于对照组，且中医证候总有效率和心绞痛有效率均高于对照组。刘芊等[18]采用随机对照研究方法，观察自拟疏肝宁心汤加减联合心理疗法对伴有焦虑的冠心病病人的疗效，结果显示，治疗组在常规治疗基础上联合中药及心理治疗后，症状明显改善，且汉密尔顿焦虑量表评分明显低于对照组。叶庆红等[19]将78例经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前后合并焦虑、抑郁的老年冠心病病人随机分为治疗组和对照组，分别在常规治疗基础上给予舒肝解郁胶囊或帕罗西汀片，结果发现，舒肝解郁胶囊可改善PCI术前后伴发的焦虑及抑郁症状，疗效与帕罗西汀相当，且不良反应少。张晓羽等[20]采用简单随机对照临床研究设计，观察虚拟康复训练系统结合柴胡龙骨牡蛎颗粒治疗心理应激导致稳定性冠心病心肌缺血且中医辨证符合气滞血瘀、心胆郁热病人的有效性及安全性，结果显示，虚拟康复训练联合柴胡龙骨牡蛎颗粒可改善MSIMI病人生活活动能力、提高生存质量、改善负性情绪，达到双心同治的目的。

基础研究方面，多采用心肌缺血合并情绪应激模型，观察中药对其影响。万婷[21]采用慢性非可预见性应激刺激结合大鼠腹腔注射异丙肾上腺素(ISO)的方法制造心肌缺血动物复合模型，结果发现，益气活血药可能通过影响脂联素在脑海马体、心肌组织中的含量，抑制炎症反应、抑制细胞凋亡、改善心肌缺血；同时也通过影响脑以及相关神经体液调节因素，影响模型大鼠的心理状态。刘梅颜等[22]采用强迫游泳试验结合冠状动脉结扎造成心肌梗死合并抑郁大鼠模型，采用益气活血中药(三七、人参、珍珠)预处理，结果发现益气活血药物预处理能改善心肌梗死、抑郁或心肌梗死+抑郁等应激造成的血清和血小板5-羟色胺水平下降。

目前，以行气活血、疏肝健脾、益气活血、宁心安神等为基础的中医治疗对MSIMI或冠心病合并焦虑、抑郁等情绪障碍显示出了较好的临床疗效和应用前景，但存在以下问题：①对心理应激缺乏统一的标准，很少用到国际上常用的标准刺激程序诱发MSIMI，包括心算、伴随愤怒回忆的公众演讲、镜描、干扰性色卡测试等能够诱发心理应激的方法[3]；②临床观察样本量偏小，缺乏高级别的随机对照研究证据，且缺乏对不良事件等终点指标的观察；③研究药物多为经验方或自拟方，尚缺乏具有高质量循证证据的治疗MSIMI的复方中药制剂。

4 小 结

心理应激性心肌缺血的发生与“心主血脉”和“心主神明”的功能失常有关，病位在“心”，兼及肝、脾、肾他脏。以调和气血、补虚泻实、心肝同治、调理心神为主要治疗法则。中医药治疗心理应激性心肌缺血，因其安全性高、多靶点、整体调节的优势已展示了良好的应用前景，今后有待进一步规范标准，开展高质量的随机对照研究，提供高级别的循证证据，加强机理研究，促进临床转化应用。