青少年重症肌无力的研究进展

蒋 薇 韩冉冉 任洪磊

天津医科大学总医院，天津 300052

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗体介导的破坏运动终板、导致突触间传递障碍的自身免疫性神经肌肉接头疾病［1-2］。大部分MG 患者可检测到血清中乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体阳性，也有部分患者是由于肌肉特异性酪氨酸激酶（muscle specific kinase，MuSK）抗体或低密度脂蛋白受体相关蛋白4（receptor related low density lipoprotein-4，LRP4）抗体介导，临床特点表现为累及眼外肌或全身的肌肉无力与易疲劳［2］。 青少年重症肌无力（juvenile myasthenia gravis，JMG）指的是18 岁以内的重症肌无力患者，包括婴儿、儿童和青少年。根据发病时的年龄分为青春期前重症肌无力（＜12 岁）和青春期后重症肌无力（＞12 岁）［3］。尽管青少年重症肌无力与成年患者临床表型相似，但青少年患者有其特殊性，存在抗体阴性或滴度低的情况，因而在诊治方面需特别关注。本文针对青少年重症肌无力的流行病学、病理生理机制、临床表现、诊断以及治疗进行系统综述。

1 流行病学

国际上针对大规模青少年人群的重症肌无力流行病学研究显示，JMG发病率较低且不同种族之间发病率存在较大差异。英国的一项全国范围的研究发现101例青少年（＜18岁）患者血清学重症肌无力抗体阳性（95% AchR抗体阳性，5% MuSK 抗体阳性），相当于1.5/100 万，其中约20%患者年龄＜10 岁［4］。挪威的一项全国性研究中，JMG 发病率为1.6/100万，其中青春期前儿童的发病率更低，约为0.9/100万［5］。在丹麦的一项1996—2009年的队列研究中发现，10～18岁青少年JMG的发病率是0～9岁人群的7倍［6］。根据柳叶刀子刊最新发表数据显示，中国重症肌无力发病率约为0.68/10 万［7］。而在中国华南地区一项针对大规模MG人群的研究显示，45%的MG患者在青少年时期发病（＜14 岁）［8］。台湾地区青少年人群研究显示，0～4岁发病率最高，达到8.9/100万，而10～14 岁阶段发病率下降至3.7/100 万［9-10］。日本的一项流行病学研究同样显示，0～4岁出现JMG的发病高峰［11］。由此可见，JMG发病率存在明显的种族差异，＜10岁的青春期前儿童在亚洲人群中的发病比例高于欧美人群。

2 病理生理机制

MG 是由针对神经肌肉接头的自身抗体介导的自身免疫性疾病。在大部分MG 患者体内可检测到针对AChR的自身抗体，通过补体介导的免疫反应导致运动终版上AChR 的破坏与功能障碍［1］。AChR抗体也可以直接干扰神经递质乙酰胆碱与受体的结合，引起AChR 破坏与降解［12］。MuSK 抗体介导的MG致病机制不同于AChR抗体。MuSK抗体主要是IgG4亚型，因此其Fc区域无法结合补体，以及交联和内化AChR［13］。有研究提出，MuSK抗体主要在突触前膜通过干扰LRP4 的功能，抑制了AChR聚集导致MG发病［14-15］。

3 临床表现

JMG 可以表现为单纯眼肌型或全身骨骼肌受累。儿童大部分表现为上睑下垂以及不同程度的眼外肌麻痹［16］。与遗传性肌无力不同的是，症状具有不对称性［17］。眼球活动的异常可表现得较轻微或程度不一，需要通过长时间凝视等疲劳试验进行检查。有一些检查可以帮助诊断眼肌型MG，如眨眼疲劳试验、冰敷试验［18］。早期识别、及时治疗以及眼科会诊可有效避免青少年斜视、弱视的产生［19］。全身型JMG 患者可表现出近端肌肉的无力，如蹲起、上楼梯以及抬胳膊费力。有些患者甚至表现出球肌无力的表现，如呼吸费力、吞咽困难、言语含糊，症状具有波动性，晨轻暮重，休息后缓解。对于MuSK阳性的JMG，起病后早期可表现出呼吸肌受累，甚至重症肌无力危象［20］。与成人MG 类似的是，JMG 中MuSK-MG 以女性多见，约占89%［21］。

早期表现为单纯眼肌型MG的儿童，后期可能逐步发展为全身型MG。成人MG患者可能会在起病后的6个月内进展为全身型，少部分患者在起病后2 a以上仍然表现为孤立性眼肌受累。在JMG 患者中，单纯眼肌型以及全身型患者的比例在不同种族之间存在很大差异，如亚洲人群中单纯眼肌型JMG 比例高达90%［22］。中国JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化。亚裔人群2 年自然转化率为23%～31%，低于西方人群（50%～80%）。研究发现，眼肌型JMG 发病年龄较早，常见于青春期前儿童［23］。而青春期后起病的JMG 与成人MG更为相似，表现为全身型为主，且自发缓解率较低。

尽管在不同研究中JMG 缓解率不同，但与成年人相比，青少年MG具有较高的自发缓解率。挪威的一项系列研究中发现，青春期前起病的JMG 自发缓解率为14%，而青春期后起病的JMG 自发缓解率仅为5%［24］。在这个队列中，51%的JMG 患者达到临床完全缓解（complete stable remission，CSR），即停止治疗后1 a以上无MG症状［20］。中国的一项针对424 例JMG 患者的持续5 a 的随访研究发现，只有17%的儿童达到临床完全缓解［23］。其中，大概55%的患者在随访1 a 时达到完全缓解，但后期随访发现，缓解状态并没有一直持续。其中，停药被认为是诱发MG加重的重要因素［25］。合并胸腺瘤、异常神经电生理结果、抗体阳性的眼肌型JMG 患者更容易发生转化，早期免疫治疗可抑制其向全身型转化。目前临床应用中，对于减药停药的速度尚无统一的结论。

JMG的临床表现需与多种疾病进行鉴别，包括先天性肌病、线粒体肌病、获得性脱髓鞘性神经病、先天性肌无力综合征等［20］。因而需要仔细对患儿进行评估，尤其是单纯眼肌型或血清阴性的患者。详细的病史询问与临床检查可以辅助鉴别诊断，如阳性家族史、出生或婴儿期起病、肌肉挛缩、基因检查、新斯的明及免疫抑制治疗无效等。

新生儿短暂性肌无力可出现在出生后的数周至数月，通常被认为是由于母亲的MG抗体通过胎盘进入新生儿体内［26］。婴儿可表现为全身肌张力减低、哭声弱、吮吸能力差、上睑下垂等，少数情况下可能出现呼吸肌无力，需要辅助机械通气。新生儿短暂性肌无力具有自限性，通常症状出现在出生后48 h，持续数周至数月后缓解。然而，极少数情况下患儿可出现持续性肌病［27］。母亲患MG 使得子女患病率增加10 倍，也有研究认为胎儿在生长发育关键时期体内的MG抗体可引起AChR失活与减少，造成持续性损伤，因而被称为AChR 失活综合征（AChR inactivation syndrom，FARIS）［27］。

4 诊断

JMG的诊断主要根据患者的临床表现，而血清学抗体检验、神经电生理检查以及药理学试验是重要的诊断依据。

4.1 血清学实验室检查 血清学检测是诊断JMG的重要依据。AChR抗体是MG最常见的致病性自身抗体，目前有各种商业试剂盒利用放射免疫法或酶联免疫吸附法进行抗体检测［28］。针对JMG的队列研究发现，其AChR抗体阳性的比例占70%～80%，低于成年MG 患者［3］。全身型JMG患者中抗体阳性率更高，故大部分表现为单纯眼肌型的JMG 患者常检测为血清阴性［29］。部分血清抗体阴性的JMG患者，尤其是青春期前起病的JMG患者，甚至可以在起病后5 a 转变为血清学抗体阳性［30］，所以，针对血清阴性的JMG 患者，应至少每6 个月进行抗体实验室检查。针对AChR 抗体阴性的JMG 患者，也可以进行MuSK 抗体以及LRP4抗体检测。在MG患者中，MuSK抗体阳性的比例占5%～8%。

4.2 神经电生理检查 神经电生理检查在诊断神经肌肉疾病中具有重要作用，但针对儿童及青少年的神经电生理检查具有一定的技术挑战性［31］。重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation，RNS）以及单纤维肌电图（single-fiber electromyography，SFEMG）是诊断MG 的筛查方法。单纤维肌电图的灵敏性可以高达95%，但由于需要患者进行主动肌肉收缩，很难在年龄较小的儿童中进行。使用同心针电极进行电位刺激是一种有效的替代方法，减少了对患儿主动配合的要求，灵敏度可达92%［32］。相比较单纤维肌电图，重复神经电刺激具有较好的特异性，对JMG 诊断同样具有重要意义。

4.3 新斯的明试验 新斯的明作为胆碱酯酶抑制剂，可通过肌内注射使MG患者症状得到短时间明显改善，因而新斯的明试验阳性可有效支持MG 的诊断［33］，尤其对于上睑下垂、眼肌麻痹、吞咽困难症状的患者，可以显著观察到患者症状改善。然而，包括心动过缓在内的新斯的明不良反应一定程度上限制了该试验的临床应用。对儿童、青少年进行新斯的明试验需要佩戴心电监护，且床旁配备必要的复苏抢救药品。

5 治疗

尽管近期欧洲神经肌肉中心研究组发布了JMG 治疗的重点与推荐，目前国际上尚没有统一的治疗标准［34］。JMG 的管理需要一支由儿童神经科、眼科以及康复科组成的综合治疗团队进行长期管理，涵盖语言管理、营养饮食管理和心理管理。JMG 的主要治疗措施包括症状性治疗、免疫抑制治疗以及胸腺切除［35］。

5.1 日常支持管理 针对JMG 患者早期启动日常支持管理具有重要意义，一方面预防疾病加重，另一方面降低使用药物的不良反应。在日常饮食和生活习惯上，适度锻炼，避免劳累，避免过度饮食造成肥胖负担。对于JMG 患者，建立适当的阶梯锻炼方式，避免过度劳累的同时，使机体保持良好的状态［36］。对于JMG 患者的管理要注意，在启动免疫抑制治疗之前，可酌情接种临床安全的水痘疫苗以及灭活流感疫苗，可以预防和减少免疫抑制期间青少年病毒感染的发生。日常支持管理需注意避免让患儿使用可能会诱发MG加重的药物，如抗生素（氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类）、麻醉药、肌松药、精神类药物等［37］。定期眼科随诊可帮助预防弱视的发生，同时需密切关注患儿心理及情绪状态的变化，予以正确的关心与疏导，建立克服疾病的信心。

5.2 症状性治疗 胆碱酯酶抑制剂是缓解JMG 症状的一线治疗药物。溴吡斯的明作为非选择性胆碱酯酶抑制剂，目前应用最为广泛［38］，其作用于神经肌肉接头，通过抑制乙酰胆碱分解从而增加其与突触后膜胆碱能受体的结合。溴吡斯的明起始剂量建议0.5～1 mg/kg，3～4 次/d，可逐渐增加到1.5 mg/kg，5次/d，最大剂量不超过450 mg/d。可根据患儿日常活动时间表酌情调整用药方案。溴吡斯的明的不良反应主要是由于胆碱过量引起，包括腹痛、腹泻、唾液分泌过多、视力模糊、心动过缓、低血压等。溴丙胺太林等药物可用于缓解胆碱能的不良反应。值得注意的是，MuSK-JMG 患者对胆碱酯酶抑制剂效果不佳，不良反应更为明显，且有可能加重MG病情。

5.3 免疫抑制治疗 目前没有关于免疫抑制剂用于JMG 的正式指南，主要借鉴于成人MG 治疗的经验和专家意见。糖皮质激素目前仍被用作JMG 的一线免疫抑制药物，推荐起始剂量为0.5 mg/kg，隔天1 次，阶梯递增，最大剂量为1.5 mg/kg，隔天1 次（最大量100 mg）或1 mg/（kg·d）（最大量60 mg）。对于单纯眼肌型，建议使用小剂量激素［39］。激素使用后通常会在几周内观察到效果，但一般需要6 个月甚至更长的时间评估治疗剂量的全部效果。治疗目标是诱导缓解，然后逐渐减少口服激素至最低有效维持剂量。为了减少使用激素的不良反应，应注意补充钙质、维生素D，健康饮食和适度锻炼，定期进行骨密度评估。

当激素治疗效果不佳或难以承受激素不良反应时，可根据经验采用二线治疗，包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司、利妥昔单抗、环孢素和环磷酰胺等［40-41］。JMG患者可定期使用丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血浆置换（plasma exchange，PLEX），作为免疫抑制剂的替代选择［42］。

5.4 胸腺切除治疗 胸腺与MG 的发生密切相关，尽管胸腺增生在JMG中并不少见，但胸腺瘤相对罕见［43］。所有JMG 患者应进行常规胸腺检查。胸腺瘤是胸腺切除术的适应证，然而对于非胸腺瘤性JMG，尽管目前国际上有一些报道显示出较好的临床表现且降低药物需求［44-45］。然而，目前在中国的MG治疗指南中，胸腺切除在JMG 中证据不足，不作为常规推荐。

6 小结与展望

JMG 是一种罕见疾病，目前尚缺乏循证医学指南。本文总结了目前经验性应用的治疗方案以及专家推荐的管理策略。然而，目前仍有许多问题亟待解决，包括血清阴性JMG 的早期识别与诊断，何时开始一线和二线免疫治疗，免疫抑制剂的选择，最佳治疗剂量与持续时间的问题，因而需要一定的前瞻性研究评估和比较治疗方案，以及更为灵敏的抗体检测技术的建立。由于研究对象为儿童和青少年，包括病情本身的多样性、种族的差异等为研究提出了挑战，期待全国、全世界多中心JMG 疾病队列及共享数据库平台的建立，为儿童及青少年重症肌无力患者提供更多的治疗经验。