同型半胱氨酸与血脂异常对高血压脑出血的影响研究进展

张 乐 陈江伟 孙 勇

徐州医科大学附属连云港市医院/连云港市第一人民医院，江苏连云港 222002

研究发现脑卒中患者的全球分布中，东亚地区的中国发病率最高，且相比于缺血性脑卒中，出血性脑卒中在病死率及致残率上占显著优势。中国出血性脑卒中约占卒中类型的28.2%，病残率约40%［1］，高血压脑出血是出血性脑卒中的重要类型，据世界卫生组织的数据显示，其占卒中类型的25%～50%，且研究表明高血压脑出血发生后1 个月内病死率高达33%［2］，大部分患者治疗后仍合并不同程度的身体功能缺陷，具有高发病、高复发、高致残的特征。因此深入研究出血性脑卒中的影响因素尤其重要。

关于高血压脑出血的研究已取得较大进展，2018年高血压防治指南显示，中国高血压患病率约27.9%，且呈逐年上升趋势，同时对高血压的知晓率、治疗率及控制率也在逐渐上升，这增加了预防高血压脑出血的可能性。高水平同型半胱氨酸（Hcy）被认为是心脑血管疾病的独立危险因素，近年来研究发现Hcy水平与缺血性脑卒中的发生有一定的相关性［3-6］。2006 年美国发布的《缺血性脑卒中预防指南》将空腹血清Hcy＞10 μmol/L 定义为高同型半胱氨酸血症（HHcy），接着便有学者提出将高血压合并高同型半胱氨酸血症［7］定义为H型高血压，关于H型高血压与疾病的研究正在逐步开展。

研究发现H 型高血压占高血压人群的70%以上，降低Hcy能够显著降低卒中事件的发生率［8-10］。血脂作为缺血性脑卒中的危险因素，降脂治疗已经得到共识，但血脂在出血性脑卒中事件中的研究存在较多争议。针对出血性脑卒中与缺血性卒中危险因素的比较中，研究发现高血脂（OR=1.892，P=0.025）是出血性脑卒中的独立危险因素，其中高总胆固醇（TC）能够增加出血性脑卒中的发生率（OR=3.17，95% CI 1.492～6.735，P＜0.05）［11-12］。不过一项包含7 960 例（5.6%）出血性脑卒中参与者的研究认为，TC 水平与出血性脑卒中风险呈负相关（OR=0.69，95%CI 0.59～0.81），高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与较低的出血性脑卒中风险相关（OR=0.62，95% CI 0.41～0.92），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平似乎与脑出血风险呈正相关（OR=0.98，95% CI 0.80～1.19），且每升高1 mmol/L HDL，发生脑出血的风险提高11%（95% CI 0.99～1.25）［13］。另有研究认为低水平的LDL-C与能够增加女性患者出血性脑卒中事件的发生率［14］。因此，探讨Hcy 与血脂对出血性脑卒中的影响极其重要。本文将从Hcy与血脂针对脑出血的作用机制、研究争议及预防措施进行综述。

1 Hcy与出血性脑卒中

Hcy是人体内一种含硫氨基酸，是蛋氨酸与半胱氨酸代谢的重要中间产物，不属于人体中的20 种氨基酸分类。血浆中Hcy 存在3 种形式：（1）游离型；（2）蛋白质结合型；（3）氧化型［15］。了解Hcy在体内的合成与代谢过程，能够更好地治疗HHcy，预防心脑血管疾病的发生。

1.1 Hcy 的生理代谢 Hcy 通过以下机制影响生理代谢：（1）再甲基化：人体中蛋氨酸（Met）在三磷酸腺苷（ATP）、甲基转移酶等作用下生成Hcy［15］，Hcy在叶酸与维生素B12的参与下再甲基化为Met 以完成甲基化循环［3，15］。（2）转硫化途径：Hcy在维生素B6、胱硫醚β-合成酶（CBS）及胱硫醚裂解酶的作用下，与丝氨酸结合最终在体内转化为丙酮酸、硫酸及水。（3）细胞外液途径：参与Hcy 代谢的各种酶及辅助因子浓度的改变均可导致Hcy 释放到细胞外液，形成高Hcy 血症。因此，叶酸及维生素B12被应用于降低Hcy的治疗［16-17］。

1.2 Hcy 浓度的影响因素 人体Hcy 水平受饮食、生活习惯及遗传因素的影响。饮食因素中，食物在高温加工中叶酸和维生素受到破坏，Hcy 代谢酶的活性降低，引起Hcy 水平的升高［8］。在遗传因素中，5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR）和胱硫醚β合成酶（cystathionine β synthase, CBS）两种酶与Hcy 代谢紧密相关，编码MTHFR 的基因型分为野生型CC、杂合突变型CT和纯合突变型TT，其中野生型基因编码的酶活性最强，当野生型发生突变成为杂合或纯和突变型，基因表达酶结构中丙氨酸被缬氨酸取代，使酶的活性降低，从而影响Hcy的代谢。研究发现中国人群野生型MTHFR基因突变高于其他国家，达41%［4］。虽然MTHFR 基因型对病死率的影响很小，却显著改变了Hcy 与病死率的相关性，研究发现CC/CT基因型的Hcy相关病死率比TT基因型强得多（交互作用P＜0.05）［17-18］，但该基因型却在不同地区展现出差异。研究指出吸烟、饮酒、甲状腺功能减退、贫血、肿瘤等因素均会影响Hcy水平［8，19］。

1.3 Hcy 毒性机制 Hcy 可以造成血管内皮细胞功能受损、引起氧化应激反应、增加血管硬化程度等机体改变，目前针对Hcy生物毒性的机制，较为接受的有以下3个主要途径。

1.3.1 蛋白质结构修饰即同型半胱氨酸化：Hcy 毒性被认为是该化合物与蛋白质共价结合，造成其功能改变。研究证明蛋白同型半胱氨酸化与血浆Hcy水平升高成正比，且在高同型半胱氨酸血症的病理中起到一定作用［15，20］。

1.3.2 氧化应激诱导：氧化应激为氧化活性物质和抗氧化保护剂之间的失衡。研究表明氧化还原反应可能是HHcy 动物动脉粥样硬化、血管肥大和血栓形成的关键因素。Hcy 通过Hcy 自氧化、抑制细胞内抗氧化剂的酶活性、破坏内皮表面细胞外超氧化物歧化酶等机制参与氧化应激，该作用下蛋白质功能改变并引起细胞功能障碍［15，21］。

1.3.3 兴奋性毒性：Hcy对脑组织的毒性作用受甜菜碱介导的Hcy转化为Met和Hcy转化为Cys两种主要代谢途径的影响。此外，Hcy对2种谷氨酸受体（代谢型Ⅰ型和Ⅲ型）、离子性（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体以及N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）均起到激动剂的作用。过度刺激这些受体会导致胞浆钙水平增加、自由基的产生和半胱氨酸蛋白酶的激活，从而加速细胞凋亡。另有研究表明Hcy 能够引起颅内小血管病变，这可能加重血-脑屏障的破坏［22］。

Hcy并不是通过单一机制作用于机体，机制间相互作用引起动脉硬化增厚、炎症反应、胰岛素抵抗、淋巴细胞改变等一系列病理生理改变，共同影响机体的健康［23-25］。

1.4 H型高血压对脑卒中的影响 一项荟萃分析显示，在一个固定效应模型中，Hcy 最高类别组和最低类别组比较时，认为Hcy水平升高与缺血性脑卒中和复发性脑卒中的风险增加有关，但与出血性脑卒中无显著相关性，但出血性脑卒中和复发性脑卒中的RR 分别为1.65（95% CI 0.61～4.45）和1.76（95% CI 1.37～2.24）［26］。一项研究将Hcy 水平分为低（Hcy＜10 μmol/L）、中等（10 μmol/L≤Hcy＜20 μmol/L）和高（Hcy≥20 μmol/L）3组，首先研究Hcy 水平对脑卒中发病的影响，结果显示，相比低分组的受试者，中度组和高分组的卒中事件发生的优势比（95% CI）分别为1.7（0.8～3.7）和3.1（1.2～8.6）。中、高组脑卒中死亡的优势比（95% CI）分别为2.8（1.1～7.4）和5.1（1.6～16.4）；分析还发现，H 型高血压患者的风险最高，优势比分别是突发性脑卒中12.7（2.8～58.0），卒中死亡11.7（2.5～54.7）。研究显示HHcy 和高血压是两个独立的、可改变的危险因素，二者会协同增加脑卒中和卒中死亡的风险，研究还显示高血压以及HHcy 不仅增加新发卒中的发病率，对复发性脑卒中也有一定的影响［3］。还有研究将纳入对象分为正常组、高血压组、HHcy 组以及H 型高血压组，发现4 组患者在新发及再发卒中的发病率有显著性差异，且H 型高血压组再发卒中率最高，达28.2%，但并未表明降低Hcy 浓度是否能够显著降低脑出血的发生率［27］。

1.5 叶酸联合治疗预防脑卒中 研究［28］显示，叶酸水平存在地域差异，结果显示28%的北方人和7%的南方人存在HHcy，城市人群较乡村Hcy 水平高30%，并认为低叶酸浓度、维生素B12、B6与Hcy 升高独立相关，因此推荐叶酸联合降压药物治疗。中国成人高血压患者脑卒中一级预防研究（CSPPT）中采用10 mg依那普利与0.8 mg 叶酸的复合制剂对比单纯使用10 mg依那普利制剂，观察叶酸在高血压患者脑卒中一级预防中的作用，结果显示叶酸联合标准降压治疗较对照组在出血性脑卒中的发病率下降7%。另有荟萃分析指出HHcy 在出血性脑卒中发病率方面无显著性差异［26］。但目前使用0.8 mg 叶酸剂量能否满足机体需要尚缺乏大量研究，因此补充叶酸联合标准降压治疗预防出血性脑卒中事件的有效性仍需大量研究探索。

2 血脂水平与出血性脑卒中

目前常用的血脂分类包括LDL-C、HDL-C、TC、载脂蛋白及三酰甘油等指标。脂质参与细胞膜的构成，在维持内皮细胞的稳定和小血管的完整性方面起着重要作用。

2.1 血脂与脑出血的研究机制 （1）低脂质水平可能干扰内皮的完整性或损害内皮修复过程，导致小血管的渗漏或阻塞［29］；（2）低TC水平可能引起红细胞和内皮细胞的异常脆性、动脉介质中平滑肌细胞的坏死和血管通透性增加［30-31］；（3）他汀类药物可以保护血-脑脊液屏障（BBB）的完整性，减少神经毒性物质和白细胞进入脑实质，抑制氧化应激和炎症反应的发展，减少血肿周围的细胞坏死，并促进感觉运动功能的恢复［32］；（4）血脂参与了动脉粥样硬化的形成，降低了血管壁的稳定性，当血流动力学发生明显改变时，血管壁顺应性降低，从而增加出血的风险［33］。

2.2 血脂与脑出血的研究争议 争议主要集中在血脂水平及他汀类药物使用与脑出血的关系。有研究指出他汀类药物使用者和非使用者之间出院时的改良兰金量表评分及病死率无显著差异，然而与幸存者相比，死亡患者的TC 和LDL-C 水平显著降低［34］。脂蛋白a［Lp（a）］已被确定为心血管疾病一个新的危险因素，日本一项针对LP（a）前瞻性研究表明，在对10 494 名参与者近10 a 的随访研究中，共393 名受试者（199 名男性和194 名女性）被确定患脑卒中，结果提示Lp（a）与日本普通人群的脑出血发病率有关，低Lp（a）水平可能是该人群脑出血风险的标志［35］。另有研究指出基线时Lp（a）水平≥30 mg/dL与缺血性脑卒中风险增加相关，但未表明其与出血性脑卒中的关系［29］。

一项关于甲状腺功能减退与脑出血关系的研究表明二者存在显著相关，且数据显示高脂血症可能会降低高血压性脑出血的发病率［36］，表明血脂升高对脑出血似乎具有保护性。血脂组分与脑出血基因位点的研究指出，高血清TC 和LDL-C 的遗传易感性与偶发脑出血呈正相关，与多叶微出血相关［37］。此外，中国成人血脂与卒中风险的研究表明，每增加1 mmol/L 的LDL-C 值就会增加17%（OR=1.17，95% CI 1.10～1.25）的缺血性脑卒中风险，减少14%（OR=0.86，95% CI 0.80～0.92）的出血性脑卒中风险，这些结果通过对其他脂质部分的调整保持不变，但血浆HDL-C 浓度与缺血性脑卒中风险呈负相关（OR=0.93，95% CI 0.89～0.97/0.3 mmol/L HDL-C），与出血性脑卒中风险无关（OR=1.00，95%CI 0.96～1.05）［31］。

脑出血前使用他汀类药物的研究显示，他汀类药物的使用与脑出血后良好的预后和较低的病死率相关［38］。然而，关于其背后的机制仍尚未清楚。另有研究发现他汀类药物的使用与脑出血的预后没有关联，且与非他汀类使用者相比，他汀类药物使用者年龄更大，更频繁地出现共病和既往残疾，而早期研究显示，他汀类药物使用者既取得更好的结果，又较少残疾。建议在一些脑出血高危患者中避免使用他汀类药物治疗［34］。而近期研究表明，无论年龄、既往高血压史或心血管疾病史如何，降低LDL-C对预防总体卒中仍有益处［30］。

3 Hcy与血脂

3.1 Hcy 对血脂的影响 血脂与Hcy 作为心血管疾病的独立影响因素，已经得到普遍的认可。AL-MUSHARAF等［39］研究维生素B12与血脂的关系认为，血清高水平维生素B12组相比低水平组TC、LDL-C 和三酰甘油水平显著降低。分析认为除HDL-C外，血清维生素B12水平与血脂谱参数呈显著负相关。在中国的社区研究中发现，高Hcy、高三酰甘油血症与低HDL-C独立相关［40］，且相关研究显示HHcy与高三酰甘油（OR 男性=2.240，P＜0.001，95%CI 1.806～2.777；OR 女性=2.539，P＜0.001，95% CI 2.090～3.085）、高胆固醇血症（OR 男性=2.237，P＜0.001，95% CI 1.792～2.793；OR女性=2.202，P＜0.001，95%CI 1.814～2.673）、高低密度脂蛋白胆固醇血症（OR男性=1.413，P=0.001，95%CI 1.085～1.84；OR女性=1.617，P＜0.001，95% CI 1.286～2.033）在不同性别人群中的风险不同［41］。另有研究认为高血压患者血清极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平与HHcy 存在一定的相关性［42］，这为高Hcy 可能影响血脂成分代谢提供了证据。关于Hcy对血脂的影响机制，目前认为Hcy可能通过影响VLDL-C 的聚集或分泌扰乱磷脂代谢，导致脂质水平异常［39］，也有研究从不饱和脂肪酸和B 族维生素之间的协同作用探讨Hcy 对血脂的影响，认为高水平Hcy 通过氧化应激影响脂质代谢［43］。

3.2 Hcy 联合血脂指标 Hcy 与血脂目前多用于缺血性脑卒中的研究，且研究指出相比于单独使用Hcy与血脂，将两者结合用于疾病的预测，其灵敏度及特异性均有所提高。在一项针对帕金森疾病的危险因素分析中，载脂蛋白B、HDL-C 和Hcy 水平曲线下的面积为0.341、0.588 和0.643（P＜0.05）。三者联合联合检测具有较高的诊断价值，AUC为0.754（P＜0.001，95% CI 0.624～0.884）［44］。该研究表明HHcy学血脂联合预测疾病的准确性均较单独任何一个指标的准确性高，表明血脂联合Hcy在疾病的发病中可能具有协同作用。但将HHcy联合血脂异常成分用于预测疾病的研究较少，仍需进一步证实结果的可信度。

出血性脑卒中尤其是高血压脑出血的危险因素多种多样，随着同型半胱氨酸及血脂成分在临床研究的不断深入，对同型半胱氨酸、血脂异常在出血性脑卒中事件的影响及二者之间相互作用的认识也在不断提高。面对中国人口老龄化的趋势及出血性脑卒中事件的严重社会危害，进一步研究同型半胱氨酸与血脂异常在出血性脑卒中事件中是否具有协同作用对出血性脑卒中的预防具有指导性的意义。