沙库巴曲缬沙坦在心肾功能不全患者中的应用进展

李 倩 吴海波 刘 佳 马真真 杜荣品▲

1.河北北方学院研究生部，河北张家口 075000；2.河北省人民医院心血管内六科，河北石家庄 050000；3.华北理工大学研究生院，河北唐山 063210

心力衰竭是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群。全世界有数千万心力衰竭患者，所以心力衰竭是一个值得关注的全球健康问题。心力衰竭患者的血压（BP）、肾血流灌注和肾小球滤过率降低，相比于健康人群肾功能下降的更快[1]。尽管血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂联合醛固酮受体拮抗剂（MRA）已成为射血分数减低心力衰竭（HFrEF）患者药物治疗的基石[2]。但是有近一半的患者生存期不会超过5年[3]。第一类血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦作为近年来心力衰竭领域的新型药物开创了心力衰竭治疗新的里程碑。PARADIGM-HF研究表明沙库巴曲缬沙坦有机会取代ACEI/ARB成为治疗心力衰竭患者的有效药物[4]。沙库巴曲缬沙坦通过抑制脑啡肽酶增加内源性利钠肽（NPs）水平，同时阻断肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统，对心脏及肾脏产生保护作用[1]。本文就沙库巴曲缬沙坦在心肾功能不全患者中的临床应用等方面作一综述。

1 沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦是脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药（AHU-377）和血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）1型（AT1）受体阻滞剂（ARB）缬沙坦的一类双作用分子。AHU-377经代谢转化LBQ657，抑制脑啡肽酶的活性，阻止利钠肽降解，发挥舒张血管、利尿、排钠及降低交感神经张力等作用[5]。缬沙坦阻断RAAS系统，可以减少醛固酮的分泌，从而使肾脏重吸收作用减弱，减轻心力衰竭患者心脏压力负荷的作用，还能抑制交感神经兴奋，减轻心力衰竭症状[6]。健康受试者口服沙库巴曲缬沙坦后，沙库巴曲和缬沙坦被迅速吸收，分别在1 h和2 h内达到峰值血浆浓度。大约68%的沙库巴曲在尿液中转变为LBQ657。因此，沙库巴曲的绝对生物利用度＞70%。缬沙坦的绝对生物利用度为25%。沙库巴曲迅速且几乎完全转化为LBQ657，主要通过尿液排出（51.7%～67.8%的剂量），缬沙坦几乎在粪便排出（83%的剂量）[7]。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦在心血管疾病方面表现出更显著的优势。2016年ESC指南和2017年ACC-AHA指南的一级建议取代ACEI，进一步降低有症状患者的住院率和死亡风险[8]。

在心力衰竭患者中，肾功能受损一直被认为是心血管疾病结局和全因死亡率的独立危险因素[9]。Spannella等[1]对54例使用沙库巴曲缬沙坦的射血分数减低的患者进行了临床分析，观察到沙库巴曲缬沙坦相比于依那普利，对肾功能具有更好的保护作用，且通过血管紧张素脑啡肽酶抑制的肾效应，改善心血管疾病症状。

2 沙库巴曲缬沙坦的临床作用

2.1 对于心力衰竭的临床应用

PARADIGM-HF研究最终确定沙库巴曲缬沙坦剂量为200 mg[10]。尽管沙库巴曲缬沙坦具有有益的临床疗效，但其作用机制仍存在不确定性。

左心室重塑是心力衰竭进展的核心环节，并在损伤、血流动力学改变或神经激素激活时，导致射血分数减低。抑制脑啡肽酶可以增加利钠肽的循环水平，抵消RAAS系统和交感神经系统激活时的有害影响。当利钠肽受体NPR-A与NPR-B结合时，激活了细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）及其效应分子蛋白激酶G。这会激活一些级联反应，从而导致血管舒张、利尿、抑制肾素-血管紧张素和交感神经系统激活，从而减少心脏炎症、细胞死亡、肥大和纤维化，有可能逆转或减少左心室重塑[11]。2018年一项研究[12]对794名心力衰竭患者给予沙库巴曲缬沙坦治疗，观察6个月及12个月后NT-proBNP与心室重塑的关系，结果显示25%的患者左室射血分数（LVEF）增加超过13%，结果表明，ARNI治疗后NT-proBNP降低的患者可能逆转心脏重塑。2019年另一研究[13]对205名射血分数减低的心力衰竭患者进行了研究分析，发现了沙库巴曲缬沙坦在降低NT-proBNP的同时还可显著降低中重度二尖瓣反流患者的百分比（从30.1%降至17.4%，P=0.002）。但在严重的二尖瓣反流面前，LVEF不能精确的反映左室功能，因为反流容积会减少左室收缩末期容积，从而增加LVEF。根据这些结果，证实了沙库巴曲缬沙坦有潜在的左室逆转重塑作用。

研究发现沙库巴曲缬沙坦对于射血分数保留（HFpEF）和射血分数减少的患者有不同的作用机制。与HFpEF患者相比，HFrEF患者的总体死亡率更高。沙库巴曲缬沙坦治疗后，HFrEF患者心脏体积参数的改善与循环NT-proBNP减少和LVEF改善有关。HFpEF患者的左房容积、心功能级别和肾小球滤过率有所改善[14]。

在HFrEF患者中，血管硬度是一个独立的死亡率预测因子。Karagodin等[15]对30名接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者通过二维经胸超声心动图（TTE）评估了主动脉扩张性（AD）和部分面积改变（AFAC）。在第3个月时，AD从基线时的（2.2±0.9）cm2增加到（3.2±1.8）cm2（P=0.003），AFAC从（10.3±4.3）%增加到（12.6±4.6）%（P=0.014）。脑啡肽酶抑制剂作用于利钠肽轴，阻断利钠肽的降解，导致钠尿增多和血管舒张，减少间质纤维化，改善血管顺应性。以上结果均显示，沙库巴曲缬沙坦通过改善心肌重塑、血管硬度等方面，改善了心力衰竭患者的预后。

沙库巴曲缬沙坦通过改善左室射血分数、减少心肌重塑和增加利钠肽的利用率对心血管疾病产生有益作用。因此沙库巴曲缬沙坦可能具有抗心律失常的特性[11]。HFrEF患者有很高的心源性猝死突发风险。沙库巴曲缬沙坦降低心源性猝死与炎症级联的调节、抗纤维化特性、肥大抑制和细胞死亡等相关[16]。沙库巴曲缬沙坦对体表心电图无明显影响，但通过减少心肌纤维化和室壁牵张，可以降低室性心律失常的发生率[17]。与依那普利相比，接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者早期（30 d内）肌钙蛋白和NT-proBNP水平持续降低，脑利钠肽（BNP）水平升高。据报道，NT-proBNP的升高与室性心律失常引起的室性早搏（PVC）和植入心脏埋藏式复律除颤器（ICD）电击次数相关。有研究对127例应用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者进行观察，治疗前后非缺血性心肌病患者，室性心律失常发生率相似，而在缺血性心肌病患者室性心律失常发生率更高[18]。可以假设沙库巴曲缬沙坦抗纤颤特性可能通过改变心肌周围瘢痕成分，导致心律失常阈值短暂降低[19]。沙库巴曲缬沙坦还降低了发生室性心动过速的风险。沙库巴曲缬沙坦减少静脉性心律失常是降低心源性猝死风险的主要原因[17]。沙库巴曲缬沙坦可能具有抗心律失常作用，但目前确切机制尚不清楚，还需要更多的样本和更长的随访加以研究。

2.2 对于肾功能不全的临床应用

心力衰竭患者大多由于各种原因会引起肾功能不全。利尿剂会引起神经激素激活、肾功能恶化、离子紊乱或低血压。2016年欧洲心脏病学学会心力衰竭指南建议将利尿剂剂量向下调至最低可耐受剂量以维持正常血容量[20]。慢性肾脏疾病（CKD）中肾脏功能的逐渐恶化是由高血压，氧化应激，炎症和纤维化介导的。血管活性肽已显示可降低血压并发挥抗氧化，抗炎和抗纤维化作用[21]。脑啡肽酶能分解多种肽激素，如AngⅡ、缓激肽、NPs等[22]。哺乳动物NP系统主要由3种NP组成，即心钠素（ANP）、B型心钠素（BNP）、C型心钠素（CNP）。ANP和BNP具有广泛的心血管和肾脏效应，包括利尿、利尿和调节血压[23]。在肾脏远端肾小管细胞中，ANP前体的表达产生一种称为尿扩张素的亚型，它通过抑制抗利尿激素和RAAS系统从而抑制钠水重吸收，帮助ANP调节肾钠和水的排泄[9]。在心力衰竭患者中，沙库巴曲缬沙坦可以更大程度地保留肾小球滤过率（eGFR）从而发挥有益作用。Vardeny等[24]将8399名患者随机分为依那普利组和沙库巴曲缬沙坦组，结果显示，与依那普利组相比，随机接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者在6个月（净减少2.0%，P=0.02）、12个月（净减少4.1%，P＜0.001）和24个月（净减少6.1%，P＜0.001）的利尿剂使用率较低，沙库巴曲缬沙坦会使血压下降的更明显，因此必须减少利尿剂剂量。这对于肾功能不全患者无疑是一项有益发现。有研究对54例使用沙库巴曲缬沙坦患者进行观察，与历史对照组相比，研究人群的肾功能在12个月后显著改善[4]。此外，在糖尿病患者中发现，脑啡肽酶抑制肾功能的益处明显更大，已报告通过在受血管疾病影响的所有靶组织中增加脑啡肽酶活性来降解内源性核动力源。在这种情况下，NPs的保护作用减弱可能会阻碍肾功能，而脑啡肽酶抑制剂的药理学机制可能会延缓甚至改善糖尿病肾病。正如有研究所讨论的，cGMP信号转导的缺失可能是2型糖尿病患者的脑啡肽酶活性增加和内源性钠尿肽反应性降低的结果，这可能解释了在这种情况下观察到的加速肾病[19]。因此，通过沙库巴曲抑制脑啡肽酶可能是保护肾脏免受肾小球过滤过的机制[25]。

3 小结

沙库巴曲缬沙坦通过降低NT-proBNP改善心室重构，降低恶性心律失常发生率等方面改善心力衰竭，并同时通过减少利尿剂的使用，改善心力衰竭引起的肾功能不全等问题。尽管目前其在心力衰竭患者的使用上得到广泛认可，但目前的试验证据不足以解释沙库巴曲缬沙坦在心肾功能不全患者中的应用机制，相信随着广泛的应用，沙库巴曲缬沙坦会受到越来越多领域的肯定。