泌尿系结石药物治疗新进展

邱瑾 刘剑新 钟薏

随着人们生活方式及饮食结构的不断变化，我国泌尿系结石的发病率和复发率呈不断上升趋势[1]。药物治疗是治疗结石的基本方法，主要通过缓解疼痛、减轻输尿管水肿、解除输尿管痉挛、控制感染等方式，帮助结石排出体外。相对于手术，药物治疗具有创伤小、更经济的优势。根据中国泌尿外科疾病诊断治疗指南和欧洲泌尿外科学会推荐，药物排石的适应证为结石直径0.5～1.0 cm，其中以0.6 cm为适宜，结石表面光滑，结石以下无尿路梗阻，或未引起尿路完全梗阻，停留于局部＜2周；对于特殊成分的结石，如尿酸结石、胱氨酸结石等，则推荐采用溶石疗法；此外，药物治疗也可作为经皮肾镜取石、输尿管镜碎石及体外冲击波碎石等术后的辅助治疗[2-4]。本文将从从排石疗法、溶石疗法、中药疗法等方面对泌尿系结石药物治疗新进展作一综述。

1 排石疗法

1.1 α受体阻滞剂 α受体阻滞剂可有效作用于远端输尿管结石的排出，特别是对于0.5～1.0 cm的输尿管远端结石。它能显著提高排石率，缩短排石时间，减少镇痛剂的使用，且无明显不良反应，可作为药物排石的首选用药。在欧洲泌尿外科学会指南中，α受体阻滞剂被推荐为1b类排石药物[5]。α受体阻滞剂可作用于输尿管上的α受体，促进输尿管平滑肌松弛、输尿管蠕动，从而促进结石的排出。α-1型受体可分为 A、B、D 3个亚型，α-1D型受体在输尿管内分布最为广泛，主要分布于输尿管下段。目前，应用α1受体阻滞剂进行药物排石治疗已成为治疗输尿管结石的一种有效方法。

1.1.1 坦索罗辛 它具有减少输尿管痉挛的发作次数、提高结石排出率、缩短结石排出时间、减少镇痛药剂量等作用。Cui等[6]研究结果显示，坦索罗辛有助于提高患者排石率，缩短结石排出时间，特别是直径0.5～1.0 cm的输尿管结石。另有研究表明，坦索罗辛在妊娠中期短期使用并不会导致母体或婴儿的不良结局[7]。此外，坦索罗辛作为体外冲击波碎石术后结石排出的辅助治疗，疗效确切[8]。他达拉非为5型磷酸二酯酶抑制剂，可通过抑制酶活性、促进输尿管平滑肌舒张，进而发挥排石作用。研究表明，坦索罗辛联合他达拉非治疗具有更高的结石排出率，可明显减少患者的疼痛发作，且安全有效[9]。

1.1.2 多沙唑嗪 Yu等[10]研究显示，与安慰剂组比较，接受多沙唑嗪治疗的患者结石排出率更高，结石排出时间明显缩短，患者疼痛发作更少。药物研究显示，多沙唑嗪用于治疗＜1.0 cm的输尿管远端结石安全有效[11]。

1.1.3 西洛多辛 它是选择性α受体阻断剂，其对α-1A受体具有更高的选择性，目前已批准用于治疗良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH），不仅可以改善下尿路症状，还可以改善继发于BPH的尿路损伤。Villa等[12]Meta分析显示，西洛多辛具有促进远端输尿管结石排出的功效，对于直径0.5～1.0 cm的结石具有更高的排石率。研究表明，对于输尿管下段结石，从排石率及排石时间等方面考虑，西洛多辛联合他达拉非是最佳的药物干预组合[9，13]。

1.1.4 萘哌地尔 它作为高选择性α-1D受体阻滞剂，目前越来越多应用于输尿管远端结石的治疗。研究表明，萘哌地尔与一种解痉剂和一种促进结石排出的补充剂相结合应用，可以提高输尿管结石的排出率，如萘甲地尔联合皮质类固醇的结石排出率更高[9，13-14]。

1.2 钙离子通道阻滞剂 它可以降低输尿管平滑肌内钙离子浓度，促进输尿管平滑肌舒张，进而抑制结石刺激引起的输尿管痉挛。钙离子通道阻滞剂作为药物排石治疗的辅助用药，能提高排石率，缩短排石时间，但其疗效可能不及α受体阻滞剂[13]。此外，研究显示经尿道输尿管镜碎石术后，硝苯地平联合特拉唑嗪辅助排石，可提高结石排出率，缩短结石排出时间，减轻患者术后疼痛感，减少术后水肿的发生[15]。

2 溶石疗法

根据指南推荐，对于特殊成分的结石，如胱氨酸结石、尿酸结石等，推荐采用溶石疗法。

2.1 胱氨酸结石治疗 胱氨酸尿症是近端肾小管上皮细胞对胱氨酸重吸收障碍导致的常染色体遗传性疾病，常导致肾结石反复形成。胱氨酸在酸性和中性尿中溶解度低，当其浓度异常增高时可形成胱氨酸结石。碱化尿液是胱氨酸尿症一线治疗措施，尿pH达到7.5～8.0、尿比重≤1.005是治疗目标。此外，还可以采取增加液体摄入、饮食调整（如低蛋氨酸饮食）、硫醇类等药物治疗[16]。

2.1.1 硫醇类药物 D-青霉胺、硫普罗宁是二线治疗药物，应用时应密切监测患者不良反应[17]。研究表明，与D-青霉胺相比，硫普罗宁的不良反应更小，患者生活质量更高[18-19]。

2.1.2 α-硫辛酸及托伐普坦 通过对半胱氨酸尿症患者进行检测发现，托伐普坦、α-硫辛酸能减少肾结石的形成和细胞损伤，降低复发率。对于肾结石，药物溶石疗法是一种有效的选择[20]。

α-硫辛酸是人体内和许多食物中自然存在的一种抗氧化剂，被用于治疗多种疾病。Zee等[21]报道α-硫辛酸通过增加尿胱氨酸的溶解度来抑制胱氨酸尿症Slc3a1小鼠模型的胱氨酸结石形成；对于未形成结石的Slc3a1基因敲除胱氨酸尿症小鼠模型，经α-硫辛酸治疗后结石形成速度明显减缓，结石负荷和数量明显降低；对于已形成结石的小鼠模型，同样具有减缓结石形成的作用。另有研究表明，α-硫辛酸对乙二醇诱导的大鼠草酸钙晶体沉积具有预防和治疗作用[22]。托伐普坦是血管加压素受体2拮抗剂。目前研究表明，托伐普坦不仅可以有效减少常染色体显性遗传多囊肾病的进展，还可以降低肾结石的发生风险；这与草酸钙、磷酸钙和尿酸的相对过饱和率降低，以及尿柠檬酸、尿钙排泄增加有关[23]。此外，小鼠膀胱切开取石术后应用托伐普坦，可抑制小鼠结石的形成和生长[24]。

2.2 尿酸结石治疗 尿酸是一种弱有机酸，在尿液中以游离尿酸和尿酸盐两种形式存在。尿酸结石的最主要病因是尿液pH值持续＜5.5，最常见的治疗方法是柠檬酸碱化。

对于尿酸结石，可采取枸橼酸钾治疗。它可以通过增加尿枸橼酸水平、碱化尿液等方式有效抑制含钙结晶的形成，并通过提高尿液的pH值，促使微小尿酸结石溶解，并经尿液排出。柠檬酸盐是三羧酸和Krebs循环的中间代谢产物，有助于肾脏和肝脏的氧化代谢，它在能与钙形成可溶性复合物并干扰晶体的形成，起到治疗尿酸结石的作用。通过碱化作用使尿酸结石患者尿液pH值维持在6.5～6.8，胱氨酸结石患者尿液pH值维持在7.0以上，可以诱导结石的溶解。此外，对于钙微粒形成的患者，柠檬酸钾钠可防止进一步发生肾微小钙化成症状结石，也可用于预防结石的复发[25]。最近研究表明，可可碱是尿酸结晶的有效抑制剂；柠檬酸盐联合可可碱可能是预防尿酸结石的一种新策略[26]。

2.3 其他类型结石治疗 柠檬酸盐是目前治疗肾结石的标准疗法，可提高患者尿液pH值并螯合钙，通常以钾盐或钠盐的形式使用。最近一项研究发现，六偏磷酸盐是一种有效的钙螯合剂，其溶解草酸钙的功效是柠檬酸盐的12倍。此外，还观察到六偏磷酸盐对其他常见的肾结石成分，如磷酸钙和鸟粪石（磷酸镁铵）等均有效。因此，六偏磷酸盐可能是溶解和预防肾结石有效的潜在药物，但仍需更多临床实验证实[27]。

3 中医疗法

对于泌尿系结石，中医治疗原则以清热利湿、通淋排石为主，辅以理气活血、软坚散结；常用方剂如三金排石汤加减、中成药如复方金钱草颗粒，均对促进结石排出具有良好的疗效[28]。此外，中药联合针灸治疗也能促进结石排出，且无不良反应和成瘾性。

4 小结

随着科技的进步，目前微创手术治疗成为泌尿系结石的主流方法，但药物保守治疗因其无创性仍被广大患者所接受，其中α受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂等药物排石效果明显，能缩短排石时间，特别是对于直径＜1.0 cm的远端输尿管结石疗效更为显著，同时可辅以小剂量非甾体抗炎药、类固醇皮质激素、平滑肌解痉药或中药来增加排石效果。对于特殊成分的结石，如胱氨酸结石、尿酸结石等，推荐采用溶石疗法，主要有硫醇类药物、α-硫辛酸及托伐普坦。