运动预适应与心源性猝死

田攀，张杨，崔英凯，黄河玲，曹雪滨

运动导致的心源性猝死一直是运动医学领域重要问题。近年来，研究人员通过对运动员、部队作训人员等参与高强度运动训练者发生猝死的类型、频率及发病机理进行研究，在实验室从细胞及分子水平研究和探讨运动致心脏损伤的病理基础与发生机制，深入研究心脏损伤与运动性猝死的关系，从而制订出更加科学、合理的运动训练方案，科学指导各类作训人员进行运动训练，进而预防和减少心源性猝死事件的发生。

目前过度运动所导致的运动性心脏损伤是心源性猝死的主要原因之一。Ping等[1]通过应用光镜和透射电镜分别观察过度运动（力竭运动）后大鼠心肌的显微结构及超微结构的实验，发现力竭运动后大鼠心肌细胞间质水肿，细胞间隙增宽，线粒体肿胀，线粒体膜结构模糊，线粒体嵴融合甚至缺损，心肌纤维部分断裂。徐鹏等[2]在应用压力容积导管技术检测力竭运动大鼠心功能变化的研究中发现力竭运动后大鼠的左心室收缩功能和舒张功能均受损，导致心功能障碍。有研究采用Langendorff技术检测力竭大鼠离体心脏缺血再灌注后心功能的变化，发现力竭运动大鼠的心脏收缩和舒张功能障碍，并认为反复力竭运动会影响复灌后离体心脏缺血再灌注后心功能的恢复，导致心肌收缩和舒张功能进一步下降[3]。焦春利等[4]在运动性心肌损伤的炎性通路的实验中发现力竭大鼠血清炎性因子白介素-1β（IL-1）、白介素-18（IL-18）、白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（hs-CRP）水平均显著增加，同时发现心肌活性氧（ROS）水平与血清IL-18、IL-6、hs-CRP 水平呈正相关性，表明力竭运动大鼠的氧化应激水平增高，导致炎性因子释放增加，加重心脏损伤。齐江莉等[5]通过力竭游泳运动刺激作为应激原，应用全细胞膜片钳技术记录了应激状态下大鼠单个心室肌细胞延迟整流钾电流（IKr），IKr是诸多心脏疾病引起电重构的重要电流，与恶性心律失常和心源性猝死密切相关[6]，该研究从离子通道水平探讨应激诱发心律失常可能的发生机制，研究发现力竭运动使大鼠心肌细胞快激活IKr，可能通过减少离子通道的稳态失活及加速离子通道的失活后恢复，使得IKr尾电流密度明显增加，可能是力竭运动诱发心律失常的细胞电生理基础之一。力竭运动引起心室内传导功能障碍及心律失常发生，严重者导致心源性猝死。

恶性心律失常是运动所致的心源性猝死的重要原因，尤其在从事大强度运动训练的运动员、部队士兵中多见。其中，心房纤颤（房颤）和心房扑动（房扑）的发生率明显高于其他项目运动员[7]，严重者可导致心源性猝死事件的发生[8]。有研究发现运动员心律失常发生率比普通人群高40%，是心源性运动猝死的主要原因[9]。力竭运动使得心肌超微结构发生应激性损伤改变，是运动性心肌微损伤发生的结构机制，同时也是运动性心律失常发生的重要病理基础[10]。缝隙连接蛋白的降解会引起心律失常。缝隙连接蛋白（Cx）是心肌细胞间相互连接的跨膜通道，也是心肌细胞间进行物质交换和信息传递的通道，其结构的破坏可导致电活动传导异常及心肌收缩功能障碍。白云飞等[9]研究发现力竭运动后大鼠心脏传导组织中窦房结（SAN）和房室交界区（AJ）的组织结构及缝隙连接蛋白40（Cx40）表达的时相性变化和规律，发现力竭运动可导致窦房结、房室交界区组织结构呈缺血缺氧性改变，并使Cx40蛋白表达减少、端端分布模式减少，造成缝隙连接结构功能异常，认为上述改变极有可能是急性大强度运动后发生心律失常与心肌微损伤的重要机制。此研究为我们研究运动性心肌微损伤和心律失常的发生机制提供了一种新的思路和方法。马宏等[11]研究发现力竭运动使心肌缝隙连接蛋白43（Cx43）磷酸化缝隙连接蛋白43（p-Cx43）的表达量显著降低，改变它们原有的正常分布状态，使其从端端分布转向侧侧分布，打破了心肌细胞电生理的稳态。缝隙连接是位于细胞之间的一种特殊结构，在心肌细胞中以传递电信号为主，缝隙连接结构和功能异常，导致细胞间电耦联障碍，最终产生传导阻滞和折返传导，导致心律失常，甚至心源性猝死发生。常芸等[12]发现力竭动后心脏传导系统各部位炎性因子细胞间粘附分子-1（ICAM-1）基因和蛋白表达水平增加，可能引起心室内传导系统炎性细胞浸润，细胞间质增殖，甚至发生纤维化改变，造成心脏传导系统的结构和功能的损害，破坏正常的心室内电信号传导，由此可引起心脏电信号传导阻滞、节律紊乱。此外，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）可通过诱导巨噬细胞释放溶酶体酶和超氧阴离子，趋化白细胞运动，引起炎性反应，进而损伤心肌组织细胞；力竭运动后窦房结MCP-1mRNA和MCP-1蛋白表达增加，可诱导巨噬细胞释放溶酶体酶和超氧阴离子，从而引起窦房结组织炎性损伤；又由于MCP-1蛋白诱导白细胞的趋化作用，使血管内皮发生粘附反应，导致炎性细胞浸润，从而引起细胞间增殖乃至纤维化；上述改变导致了心脏传导系统的异常，进而诱发运动性心律失常的发生[13]。

徐文等研究发现力竭运动使得心肌组织中所含有的Bcl-2蛋白表达显著降低，Bax蛋白含量表达升高，心肌细胞核形态结构异常，心肌细胞凋亡增加，而心肌细胞过度凋亡会严重影响心脏的整体结构和功能，使得心功能受损，并且心肌细胞大幅度的凋亡还会引发心律失常、心肌梗死，导致心源性猝死[14]。田阁等[15]认为心源性猝死的发生与心肌肥厚有密切关系，且该过程与CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）表达增加有关。同时，C/EBPβ与T细胞核因子（NFAT）结合，与NFAT协同调控钙调节蛋白钙调磷酸酶调节蛋白l-4（RCAN1-4）的表达，使得RCAN1-4的表达增加[16]，而RCAN1-4在逆转钙失衡引起的心肌收缩功能下降及改善心肌重构作用中发挥着重要作用[17]。

过度运动可以导致心脏损伤，而适当运动则具有一定的心脏保护作用。运动作为一种刺激因素，可以极大地增加心肌耗氧量，能诱发机体产生自身性的保护，进而提高心脏对运动的耐受能力，这种称为运动预适应（EP）。运动预适应是一种简单、有效的心脏保护干预方式，对于预防心源性猝死具有重要的作用。长期的运动训练可以提高机体的有氧运动能力，使一些慢性疾病、心源性猝死等事件的发生率和病死率逐步下降，并且有氧运动能力还能预测疾病所致的死亡风险[18]。研究表明长期的运动训练可降低高血压性心脏病、糖尿病型心肌病、心肌梗死、心源性猝死等事件的发生率[19]。

运动预适应对心脏的保护作用主要表现为：改善心肌重构、增强心肌对缺血缺氧的耐受性、改善心脏的收缩和舒张功能、纠正心电活动障碍等。大量的研究通过建立动物运动预适应模型，探究运动预适应对心脏的保护作用机制，更加深入了解运动预适应对心脏的影响，以期为人类运动训练提供更好的指导方案，减少不良事件的发生。

研究发现运动预适应使大鼠的心肌纤维增粗、心肌断裂减少，心肌结构发生适应性改变，增强了心肌耐受损伤的能力[20]。运动预适应可降低血清心肌损伤性标志物含量，心肌受损程度减轻；运动预适应通过减少心肌细胞膜的通透性，减少凋亡因子的释放，使心肌细胞凋亡指数下降[21]；运动预适应可维持心电活动的稳定，减少恶性心律失常的发生[22]。心肌缝隙连接蛋白（Cx）中的Cx43的表达和分布是维持正常心律的结构基础[23]。马宏等[11]研究发现运动预适应可显著降低力竭运动大鼠的心律失常发生率，并认为该现象的发生可能是因为运动预适应缩短了大鼠T波峰末间期（Tp-e）值、QT间期（QTC）值，防止了心脏跨室壁复极离散度（TDR）异常增大，并能显著上调力竭性运动中Cx43的表达量及Cx43的磷酸化状态，同时使Cx43在最大程度上保持其在正常生理状态下的应有分布状态，从而维持了大鼠心脏电生理的稳态，减少了恶性心律失常的发生。线粒体作为细胞的产能结构，是细胞进行有氧呼吸的主要场所。运动预适应可以使大鼠心肌线粒体体积代偿性增大、线粒体嵴密集、并且数目增多，这些为满足心肌能量供应而发生适应性改变。除此之外，运动预适应能上调线粒体中PGC-1α-NRF1/NRF2蛋白（过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α-核呼吸因子1/核呼吸因子2）的表达，增加呼吸复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ活性，从而满足心肌细胞对能量的需求[24]。运动预适应可以增加机体产生内源性物质，具有保护心脏的作用。降钙素基因相关肽（CGRP）是一种强效的心肌内源性保护物质[25]，具有增强心肌收缩力，增加心肌灌注的作用[26]。张招等[27]通过建立大鼠游泳运动预适应模型，发现运动预适应可显著减小力竭运动引起的CGRP蛋白表达降低幅度，发挥保护心肌细胞的作用。

由此可见，过度的运动导致心脏受损，严重者可导致心源性猝死，威胁人类的健康生活。而适当运动可增强心脏应激性损伤的抵抗能力，具有重要的运动性心脏保护意义。通过动物实验研究心源性猝死发生机制，并通过研究运动预适应对心脏的保护作用机制，是我们更深入地了解运动对心脏的影响，为人类运动制定科学的训练方案，对预防心源性猝死具有重要意义