柴胡疏肝汤治疗癫痫的研究现状

卢 玲，刁丽梅，李 欢，廖现秋

癫痫是由大脑神经元高度同步化的异常放电引起的短暂性大脑功能障碍，该病的临床特征为阵发性、短暂性、刻板性和重复性的中枢神经系统功能失常。治疗周期长，西药仅对60%的病人有效，且常伴有多种不良反应[1]。癫痫即中医所说的“痫病”，其病因有遗传因素、劳作过度、起居失调、情志内伤、脑部疾患等[2]。痫病病位与肝最为密切，涉及脾、肾、心、脑[3]。肝失疏泄，肝气郁滞，上乘脾胃，脾失健运，痰湿内生，气机逆乱，肝风内动，风痰上蒙脑窍，则发为本病，“肝郁”为痫病主要发病病机，“痰”为主要病理结果，因此本病辨治可从“肝”着手。近年来“从肝论治”治疗癫痫的理论体系也正在逐步完善，临床上也常使用归属肝经药物治疗癫痫。柴胡疏肝汤具有疏肝解郁、豁痰开窍的功效，临床上治疗癫痫疗效明显。其联合西药治疗癫痫时，能减少西药的不良反应，减轻癫痫病人长期用药的痛苦，提高病人依从性。

1 柴胡疏肝汤抗癫痫现代药理学研究

1.1 柴胡疏肝汤方解及辨治 柴胡疏肝汤原方的药物组成包括柴胡、陈皮、甘草、香附、芍药、枳实、川芎。方中柴胡升散疏达、调肝解郁，芍药养肝敛阴、和胃止痛，共为君药；香附疏肝行气止痛，川芎行气解郁、活血止痛，与香附相配伍，共为臣药，可助柴胡解肝经之郁滞，并增强行气活血止痛之效；枳实可调中焦之运动，以泻脾气之壅滞，与柴胡共用一升一降，加强疏肝理气之功，以祛郁邪；陈皮理气、和胃、止痛；甘草和芍药配伍可柔肝缓急止痛，共为佐药；甘草调和诸药，为使药。诸药配伍，共奏疏肝行气、活血止痛之功。中医治疗疾病讲究总体观念和辨证论治，故而有同病异治、异病同治。凡是“肝郁”所生的本证及变证均可应用柴胡疏肝汤辨证加减治疗[4]。

1.2 癫痫的中医认识 癫痫即中医所言“痫病”，《备急千金要方》言：“少小所以有痫病及痉病者，皆有脏气不平故也”；《三因极一病证方论》曰：“夫癫痫病，皆由惊动，使脏气不平”，均表明痫病的发病与肝气疏泄失常密切相关，其基本病机为气机逆乱，元神失控，而肝气疏泄调畅是脏腑气机功能正常的前提[5-6]。因此，“从肝论治”是痫病治疗的关键所在。近年来，诸味归肝经中药的潜在抗癫痫药理机制也在逐渐被挖掘，进一步证实了“从肝论治”抗癫痫的疗效性[7]。柴胡疏肝汤为疏肝论治的代表方之一，现已广泛应用于痫病的临床治疗，并取得满意疗效[8]。

1.3 现代药理学研究 癫痫的发生发展包括炎症反应、氧化应激反应、轴突和树突可塑性变化、神经变性、受体的功能变化、与兴奋性和抑制性神经传递有关的离子通道活性变化等在内的多种生物学变化[9]。现代药理学研究也证实，柴胡疏肝汤及其组成药物能够影响癫痫相关的生物学变化。柴胡疏肝汤中的主要有效成分黄酮类、皂苷类、萜类及酚酸类化合物，具有抗氧化活性，且其水提物相比于醇提物，抗氧化效果更弱[10]。君药柴胡的有效成分柴胡总皂苷能够减轻氧自由基的损伤程度，改善脑组织三磷酸腺苷(ATP)酶的活性，降低海马脑区兴奋性氨基酸谷氨酸水平，减缓病变神经元兴奋性，具有保护神经元、抗惊厥和镇静作用[11-12]。臣药川芎的有效成分川芎嗪可以增加癫痫大鼠脑内苯妥英钠的浓度，增强苯妥英钠对癫痫的疗效[13]。香附的主要成分异莪术醇是苯二氮卓类受体激动剂，通过增强与内源性受体配基结合，能够变构地调节γ-氨基丁酸(GABA)的神经传递，对中枢神经系统具有镇静作用[14]。佐药陈皮中的黄酮类、柠檬苦素类化合物亦是通过抗氧化、清除自由基和羟氧化基，发挥镇静、保护神经系统的作用，能够对癫痫起到预防作用[15]。白芍中的芍药苷具有抗惊厥、改善微循环、抗氧化、抑制细胞凋亡、改善胆碱神经功能、平衡离子通道等生物学效应[16]。枳实的提取物具有明显镇静作用，能够协同戊巴比妥催眠[17]。使药甘草中甘草甜素在抑制炎症中具有一定的作用，同样具有抗癫痫和神经保护作用[18-19]。近年来的研究表明，中药及其复方具有多成分、多靶点、多途径共同作用的特点[20]。因此，柴胡疏肝汤的多种有效成分及其作用途径有待进一步的研究和报道。

2 柴胡疏肝汤辨证加减治疗各类癫痫

2.1 癫痫的治疗 癫痫是中医“痫病”范畴，《丹溪心法》有云：“痫证有五，无非痰涎壅塞”且“痰之为物，随气升降，无处不到”，表明痫病病机与“肝”密切相关[21]。耿玉娜[22]以柴胡疏肝汤为基础方，去川芎、枳实、陈皮、香附，加生龙骨、半夏、当归、生牡蛎、黄芩、生地，用于治疗癫痫，结果柴胡疏肝汤可以明显降低病人并发症的发生率，提高病人生活质量。

2.2 癫痫伴发抑郁的治疗 癫痫病人常因长期使用抗癫痫药物、癫痫控制不理想而伴发焦虑、抑郁等精神症状，且抑郁又会加重癫痫发作[23]。癫痫伴发抑郁的病理机制主要包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能异常、5-羟色胺能失调、谷氨酸能失调、炎症反应、生物标志物异常、药物因素等[24]。中医则认为“百病皆生于郁”，肝失疏泄，积久易化热生风，痰热郁结伤阴则致精神失常，重则发为癫狂，轻则为痫厥[25]。因此，“从肝论治”亦是癫痫伴发抑郁的治疗关键。张晓敏等[26]以柴胡疏肝汤加用生牡蛎20 g、黄芩10 g、生龙骨20 g、大枣12 g、桂枝12 g、钩藤20 g、生姜6 g、生地10 g、半夏12 g，去陈皮、枳实和香附治疗癫痫伴发抑郁，发现其控制癫痫伴发抑郁的效果更佳。韦理萍等[27]使用柴胡疏肝汤加减治疗癫痫相关性抑郁，结果证实柴胡疏肝汤加减能够调节HPA轴功能、改善癫痫相关性抑郁症状。

2.3 颞叶癫痫的治疗 颞叶癫痫是局灶性癫痫的一种常见类型，药物治疗效果差，极易发展成药物难治性癫痫[28]。颞叶癫痫也属于中医“痫病”范畴，《内经》有云：“诸风掉眩皆属于肝，热盛动风，风胜则动”，《医方考》言：“癫疾者，风痰之故也……风热盛于肝，则一身之筋牵掣，故令手足搐溺也”，为癫痫“从肝论治”提供了基础[29]。禤正正等[30]研究柴胡疏肝汤对颞叶癫痫的治疗作用，结果表明柴胡疏肝汤能够减少颞叶癫痫的发作频率。

2.4 难治性癫痫的治疗 难治性癫痫是指通过药物治疗难以控制的癫痫类型[31]，其发病亦与“肝”密切相关。何乾超等[32-33]予柴胡疏肝汤加浙贝母12 g，辨证治疗难治性癫痫，结果表明，柴胡疏肝汤加味可以降低癫痫的发作频率。陈春鹏等[34]使用柴胡疏肝汤联合归脾汤，去酸枣仁，加浙贝母、半夏治疗难治性癫痫肝郁脾虚证，发现可以减少癫痫的发作频率、缩短癫痫发作的持续时间、改善痫样放电表现，能够有效提高病人生活质量。

柴胡疏肝汤在治疗不同类型的癫痫方面均表现出了明显的疗效。因此，可将柴胡疏肝汤加减的辨证论治总结为以下几点：①癫痫的病机与五脏中肝的功能密切相关，肝气失于疏泄、条达均可引起“痰”“风”“郁”“火”的病理变化，癫痫的治疗需“从肝论治”方能治其本。柴胡疏肝汤类方剂符合“从肝论治”理论，不仅可以减少病人痫性发作的次数，还可以明显改善癫痫病人的情绪抑郁状态。②肝失疏泄可使肝气郁结，肝郁化火。癫痫的治疗，除需重视祛除“风”与“痰”外，更需重视“清火”“解郁”，柴胡即为疏肝解郁的常用药，且往往配伍黄芩等清热药以清火。③辨证论治，对于癫痫合并抑郁症病人，需注重“疏肝解郁”；对于肝郁脾虚证病人，应把握“肝脾同调”。

3 柴胡疏肝汤抗癫痫试验研究

有相关的试验基础研究表明，柴胡疏肝汤在不同类型的抗癫痫治疗中有明显的疗效。史国军[35]发现柴胡疏肝汤能够减轻癫痫大鼠脑内海马CA1区、齿状回、颞叶神经元的损伤和尼氏小体的损失。蔡伦等[36]探讨柴胡疏肝汤对外周血中促炎细胞因子诱导的色氨酸(TRY)代谢通路的影响，证实柴胡疏肝汤可以通过正常化外周色氨酸代谢产物改善颞叶癫痫相关性的抑郁样行为。禤正正等[30]证实，在中、高剂量的柴胡疏肝汤干预治疗下，大鼠癫痫发作次数明显减少，其可能机制是上调Kv4.2通道蛋白和KCh IP1蛋白表达。任志军等[37]发现柴胡疏肝汤能够通过抑制海马IDO1的激活，从而阻止慢性颞叶癫痫相关性抑郁样行为，减少癫痫发作次数。吴静等[38]的研究进一步说明，在治疗癫痫时，柴胡疏肝汤中黄芪和柴胡以2∶5的比例配伍，其抗惊厥、抗癫痫疗效最佳。

4 小结与展望

柴胡疏肝汤治疗癫痫的临床观察研究充分，在动物试验方面也有较多的探索。现代药理学研究及动物相关试验研究表明，柴胡疏肝汤可能通过多靶点、多途径实现抗癫痫作用，且具有疗效好、不良反应小等优势。大量的试验及临床研究也表明柴胡疏肝汤加减联合西药治疗癫痫效果明显优于单用西药或单独运用中药。

虽然目前关于柴胡疏肝汤加减治疗癫痫的研究日渐丰富，但仍然存在一些不足：①中药复方具有多成分、多靶点、多途径共同作用的特点，但是柴胡疏肝汤中的有效成分尚未有全面的研究和报道，其发挥抗癫痫作用的成分及机制有待进一步研究；②柴胡疏肝汤加减在联合西药治疗癫痫方面表现出了独特的优势，但其如何作用于西药的机制不明，抗癫痫药对于柴胡疏肝汤是否有协同作用亦缺乏相关实验论证；③柴胡疏肝汤治疗癫痫的基础研究和其在疾病中的具体药理作用机制研究还在初步阶段，动物试验相对较少，相关试验研究较为单一；柴胡疏肝汤治疗癫痫合并抑郁症临床报道具有一定疗效，但相关作用机制及基础研究试验结果仍然较少，有待进一步的研究以阐明相关机制；④柴胡疏肝汤加减治疗癫痫的疗效评价缺乏客观量化的依据，缺少规范化的实验分析和辅助检查，例如脑电图、血清学指标等。