脑微出血与步态障碍的中西医研究进展

李佳怡，张伦忠

近年来，人口老龄化日趋严重，跌倒已成为65岁以上老年人受到意外伤害的首要病因。其中，步态和平衡障碍(占17%)作为第二大原因(环境为第一大原因，占31%)成为当前急需重视和解决的问题[1]。脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)为脑内小血管、微血管发生病变所致的一系列临床、影像、病理综合征，可引起步态障碍，并已成为导致步态障碍的重要原因。按影像学表现脑小血管病可分为脑白质高信号(white matter hypertensity，WMH)、腔隙性脑梗死(lacunar infarction，LI)、脑微出血(cerebral microlbeeds，CMBs)等[2]。既往关于WMH、LI与步态的研究较多，有研究证明，CMBs与步态间也存在相关性[3]。CMBs致步态障碍的具体机制尚不明确，西医认为CMBs与高血压性血管损害和淀粉样变性有关，二者可能通过直接损伤与步态相关的大脑区域、传导通路致病，或通过影响认知，间接导致步态障碍；中医认为CMBs病位在脑，与肝脾肾关系密切，病理因素主要为风痰瘀。本研究对CMBs的中西医相关机制进行综述。

1 CMBs病理机制

CMBs致步态障碍的具体机制尚不明确，西医认为CMBs与高血压性血管损害和淀粉样变性有关。CMBs的病理本质为脑内的小血管、微血管破裂或渗漏导致含铁血黄素或吞噬含铁血黄素的单核细胞、铁蛋白、脱氧血红蛋白等沉积在微小血管周围[4]。高血压性动脉血管病与脑小血管病病因分型中的小动脉硬化型相吻合，病理过程主要为脂质沉积导致动脉硬化，进一步累及小动脉、微动脉，致微小血管硬化，当形成微血管瘤破裂后，血液成分漏出，随后被分解成微小集合灶，包括含铁血黄素及吞噬含铁血黄素的巨噬细胞等，形成CMBs病灶。一项CMBs危险因素的临床研究得出，CMBs组病人中合并高血压的比例高达73%，可见高血压与CMBs有着不可分割的联系，高血压血管损害在CMBs的形成中发挥了重要作用[5]。淀粉样变性的病理过程为淀粉样蛋白在软脑膜间隙、皮质等部位的微小血管壁上进行性聚集，血管周围或跨血管壁的慢性炎性和纤维素样坏死，最终导致微动脉瘤、血管壁同心性裂开导致CMBs，其中，血管壁的厚度也在一定程度上影响CMBs的数量[6]。

除此之外，有研究表明，遗传会对CMBs的形成造成影响。遗传基因中的载脂蛋白E(ApoE)参与受体介导的β淀粉样蛋白(Aβ)的细胞清除和细胞外液的血管周围引流过程。CSVD的严重程度与血管壁ApoE和血管周围星形胶质细胞Aβ的发生有关，CSVD的存在导致血浆蛋白漏入脑内，广泛的Aβ沉积破坏了毛细血管的基底膜，导致整个大脑皮层的微循环紊乱[7]。Vernooij等[8]研究证明，ApoEε2和ε4 与脑淀粉样变性的严重程度相关，可促进脑叶区CMBs的形成；血清总胆固醇水平与CMBs呈负相关。也有研究得出，超敏C反应蛋白等炎性标志物也参与了CMBs的形成[9]。

2 CMBs与步态障碍

2.1 现代医学相关机制 正常步态是由中枢及周围神经系统、视觉系统、心血管系统、肌肉骨骼肌系统等共同配合完成的。其中中枢神经系统为步态产生的高级系统，负责发布步态指令。正常情况下，步态过程是依靠大脑皮层—基底节—脑干—脊髓—肌肉群的传导通路来实现的，步态指令由大脑皮层运动功能区发出，将运动信息传递至基底节，基底节解除对中脑步态相关区域的抑制性控制，进而将步态信息发送到脊髓，脊髓产生的步态经下运动神经元传至与步态相关肌肉群，再整合视觉系统、前庭功能系统、感觉系统共同完成步态与平衡[10]。当传导通路和平衡系统任一部位受到损害时，都可能出现步态与平衡障碍。

CMBs的相关病理机制中，与高血压性血管损害相关的CMBs主要分布在脑深部/幕下，如脑干、丘脑、基底节、小脑等，而与淀粉样变性相关的CMBs则分布于脑叶区，以枕叶为主[11]。CMBs可直接损害参与步态与平衡形成过程的相关部位而致步态障碍。多项研究表明，CMBs的部位和数目可对步态产生不同的影响。在一项对485例老年人的步态评估试验中发现，发生在基底节区和丘脑的CMBs与步长变短、计时起立行走测试用时延长、步态评估量表(Tinetti)评分降低相关；调整脑白质高信号体积和腔隙性脑梗死数量等因素后，额、颞叶和基底节区CMBs与跨步长缩短有关，额叶CMBs与步速减缓有关；CMBs数量与跨步长呈负相关，与双足支撑相百分比提高呈边缘相关[3]。国内一项对80岁以上老年人的研究显示，CMBs数目和部位均对步态产生影响，将年龄、脑白质高信号、腔隙性脑梗死等作为影响因素进行相关性分析后发现，CMBs数量与步长、步宽、Tinetti评分及起立行走测试用时存在相关性；与步速的相关性处于统计学临界值，与步频无明显相关性；将CMBs部位按脑叶、深部和幕下划分，脑叶和深部CMBs与Tinetti评分及起立行走测试存在相关性，与步长、步宽呈负相关，与步频、步速无明显相关性；幕下CMBs与步态障碍无明显相关性[12]。由此可得，两种机制下出现的CMBs均与步长变短、Tinetti评分降低和计时起立行走测试用时延长有关；与淀粉样变性相关的CMBs还可引起步速的降低；CMBs数量与跨步长、双足支撑百分比、步长、步宽、Tinetti评分、计时起立行走测试有关，数量越多，越容易导致步态障碍。

前额叶的运动功能区受损也会增加跌倒风险，主要表现在注意力、执行能力方面[13]。注意力和执行能力均为认知功能的指标，认知功能存在障碍也会导致步态障碍。多项研究已证实，CMBs与认知功能间存在相关性，可表现为执行能力的减弱和注意力下降等[14-15]。对老年人而言，认知障碍与步态障碍往往相互伴行，近年来，对认知与步态之间互相关系的研究也越来越多，一项对老年人步态与认知关系的专题报道指出，执行功能中控制、刷新、转换和工作记忆都与全身性的运动能力明显相关，加工速度和注意力、运动能力中的平衡功能有关[16]。也曾有研究表明，与皮层CMBs相关的的淀粉样变性更是阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的独立预测因子[6]。一项对AD病人的观察发现，病人在单重、双重任务测试时，步长、步速呈下降趋势，增加了病人的跌倒风险，而步高、双支撑相则无明显变化[17]。随着病情的进展，中晚期AD病人主要表现为额叶病变步态，即步长缩短、步速减慢、跨步时间变异及转向过程中表现的犹豫[18-19]。结合步态在AD中的发展及表现，步态已逐渐成为评估认知功能障碍的一个潜在指标[20]。一项荟萃分析结果显示，认知功能受损与脑叶、基底节、丘脑的脑组织受损有关，而不同部位的脑组织损伤表现出不同的认知功能障碍，如脑叶、丘脑的微出血可表现出定位障碍，脑叶微出血又可表现出执行功能障碍[21]。不论是定位障碍还是执行功能障碍，都会进一步导致步态障碍。由步态表现在认知功能障碍中的作用可推测步态与认知之间必然存在某种联系或是相同的病理过程，如认知障碍中的执行功能、注意力影响步态完成等。CMBs通过影响认知功能的注意力和执行力而进一步影响步态与平衡。

2.2 中医相关病机 CMBs归属于中医“中风”的范畴，其病位在脑，与肾、脾、肝三脏关系密切，病理因素主要包含风、痰、瘀等。究其根本为本虚标实，肾、肝、脾虚为本，风、痰、瘀为标。

2.2.1 肾与脑 肾为先天之本，内寓元阴、元阳。《素问·六节藏象论》中云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”肾为人体之根本，肾藏精，精化气。肾气为生气之源，是生命力活动的原动力，具有推动人体生长发育、促进人体生殖机能、防御外邪入侵的功能。正如《图书编·养肾法言》中言：“肾在诸脏为最下，属水藏精。盖天一生水，乃人生身之本，立命之根也。”肾和脑关系密切，主要体现在3个方面，即化生关系，结构、经络间形成联系及升降互济[22]。脑髓的生成依赖于肾气化生，肾中阴阳化生肾气，肾藏精，精气化生髓，而聚于脑。肾生髓，髓上汇集于脑，下延伸为脊髓，即“肾主骨生髓”，肾通过脊髓与脑直接沟通；再者，肾与膀胱相表里，膀胱经可直达脑而络脑。肾与脑升降互济，脑居于上，肾位于下，因髓的生成需要靠肾中精气滋养，肾之阴水上润脑窍，同时，肾的水液代谢气化同样需要脑的升提和固摄。肾与CSVD所致步态障碍的关系，即肾生髓不足，脑髓失养，脑不能正常发挥生理功能，如《医经精义》：“盖髓者，肾精所生，精足则髓作。髓在骨内，髓作则骨强，所以能作强，而才力过人也。精以生神，精足神强，自多伎巧。髓不足者力不强，精不足者智不多。”若脑髓不足，则力不足与维持运动，智不足以思考问题。

2.2.2 脾与脑 《医宗必读》记载：“一有此身，必资谷气。谷入于胃，洒陈于六腑而气至，和调于五藏而血生，而人资之以为生者也。故曰后天之本在脾。”此为脾为后天之本，气血生化之源。脾为后天之本，主要体现在脾主运化，将人体摄入的食物转化为水谷精微以补充先天之本，促进生长发育，促进脑髓生成。《素问·经脉别论》记载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺。”脾主升清，脾气上升，将运化的水谷精微，向上传输到头目、心肺等，维持清阳在上，脑窍清醒。若清阳不升，则会出现头晕。脾与肢体运动更是有直接联系，脾主肌肉、四肢，将水谷精微运输至四肢肌肉，使四肢灵活，肌肉厚实，为运动与步态提供前提。如《太平圣惠方·治脾脏中风诸方》指出：“夫脾气虚弱，肌肉不实，腠理开疏，风邪乘虚入于足太阴之经。”

2.2.3 肝与脑 所谓肝肾同源，肾与脑联系密切，肝与脑也存在不可分割的联系。古代医家早就提出“肝肾同源于脑”的观点。钱镜湖更在《辨证奇闻》中论述“脑气不足治在肝”“盖目之系，下通于肝，而上实属于脑。脑气不足，则肝之气应之，肝气太虚，不能应脑……治之法，必须大补其肝气，使肝足以应脑，则肝气足而脑气亦足也。”肝与运动也是密不可分的，正如《素问·五藏生成篇》：“故人卧血归于肝。肝受血而能视，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能摄。”可见运动正常与否，需肝、血的共同调节。肝主筋，肝之气血充足，筋脉得养，则运动灵活；肝藏血，人体在静息时将多余血储存在肝脏中，活动时，肝释放多余血液供应人体运动。此外，肝与脑病中“中风”关系密切，中风分为外风和内风，所谓内风即为肝风内动。

2.2.4 风与脑 风为百病之长，《素问·太阴阳明论》记载：“伤于风者，上先受之”“巅高之上，唯风可到”都提示风邪可引起脑病。头为诸阳之会，风为阳邪，二者同为阳，同气相求，风邪则易于伤于头面。风又有外风、内风之分，外风通常指六淫中的风邪，陶汉华教授曾通过大量临床观察发现腔隙性脑梗死等CSVD多有受风着凉病史，风袭脑络，导致脑络一过性收缩、痉挛，影响络脉结构，风邪入络，阻碍气血运行，导致气血失衡，络脉功能失调，这正是外风侵袭脑络的病机所在[23]。清代吴谦也提出：“风从外中伤肢体，痰火内发病心宫，体伤不仁与不用，心病神昏不言语”。内风即肝风，《临证指南医案·中风》云：“精血衰耗，水不涵木……肝阳偏亢，内风时起。”正对应“诸风掉眩，皆属于肝”。肝风内动是肝肾亏虚，肝阴不能制约肝阳而亢于上所致，临床多表现为震颤、眩晕欲仆等。

2.2.5 痰瘀与脑 脑病所包含的致病因素中，不外乎痰、瘀两大因素，痰和瘀常伴行而发，皆为津液运化失常的产物。 CSVD类似于中医中的络病，络病具有“易滞易瘀”的病机特点[24]。瘀血在CSVD所致步态障碍中的作用则主要为瘀血阻滞于脑络中与控制运动的相关区域及四肢筋脉，如《灵枢·邪客》中云：“真气之所过，血络之所游。邪气恶血，固不得住留。住留则伤筋络骨节；机关不得屈伸，故病挛也。”筋脉不通而步态运动受阻。

3 CMBs所致步态障碍的诊断标准

CMBs所致步态障碍的诊断主要依靠步态异常的具体表现及影像学检查来确定。步态异常需相关量表加以评估，目前常用的量表有Berg平衡量表、Tinetti量表、起立行走试验等。Berg平衡量表包含多项平衡测定，分值为0～56分，0～20分提示平衡功能差，病人需要乘坐轮椅；21～40分提示有一定平衡能力，病人可在辅助下步行；41～56分说明平衡功能较好，病人可独立步行，小于40分提示有跌倒的危险。Tinetti量表包括平衡和步态测试两部分，满分28分，其中平衡测试包含9个项目，满分16分，步态测试包含8个项目，满分12分。Tinetti量表测试一般要15 min，得分少于24分，表示有平衡功能障碍；少于15分，表示有跌倒的危险性。起立行走试验为完成既定动作过程时间的测定，完成时间在20～29 s时，提示活动不稳定；大于30 s时则存在活动障碍。做出相应评估后结合影像学表现来诊断此病。用于检测CMBs的影像手段主要为颅脑核磁共振成像技术(MRI)，MRI成像序列中的T2＊梯度回波序列(T2＊-GRE)和磁敏感加权成像序列(SWI)，尤其是SWI，已逐渐成为检测CMBs的标准序列[25]。SWI是一种利用各种物质间磁敏感不同而成像的无创快速的磁共振成像技术，CMBs为含铁血黄素沉积，通过引起磁场不均匀变化产生相位差异。近年来，Greenberg 等[11]提出了CMBs的诊断共识：①病灶形态呈圆形或卵圆形；②边界清楚；③体积较小，一般直径为2～10 mm；④病灶边缘至少有1/2被周边脑实质包绕；⑤常规T1、T2 序列一般很难显示病变；⑥应除外脑外伤所致弥漫性轴索损伤可能；⑦除外其他具有相似影像学表现的情形(如小的血管流空、钙化灶或海绵状血管瘤)。SWI虽应用广泛，但仍存在缺陷，其对铁沉积疾病、钙化类疾病难以区分，或许需要联合其他检查才能确定病灶，如颅脑CT。近期有研究提出，定量磁敏感图(QSN)在诊断CMBs中检出率优于SWI，不过目前国内对该技术应用相对较少，随着该技术的发展，或许会成为检测CMBs的主要手段[26]。

4 总结与展望

目前关于CMBs与步态和平衡障碍的具体病理机制尚不明确，主要与高血压血管损害及淀粉样变性等直接导致与运动相关区域发生病变有关，除此之外，认知与步态的关系也提示认知障碍可间接导致步态障碍，尚需前瞻性研究来证实认知功能中执行力和注意力对步态的具体影响，进而通过认知障碍提前预测步态障碍。针对步态障碍，尽早识别及预防是关键，对表现出步态障碍的病人，要及时做好步态评估并完善相关影像学检查来确诊。治疗方面尚无具体措施，仍需完善相关病理机制并制定相应措施，从而预防步态障碍，降低老年人跌倒的发生率。