中医药治疗阿尔茨海默病的研究进展

孙林娟，詹 敏，何春颖，陈芷妍，陶 庄，乔丹丹，韩富华，

老年性痴呆即通常所说的阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，是一种老年发病、隐匿起病、慢性进展的中枢神经系统退行性病变，最早于1906年由德国医生Alois Alzheimer描述，主要临床特征为进行性认知功能障碍和行为异常[1-2]。从神经病理层面来看，AD的主要特征为β-淀粉样蛋白(Beta-amyloid，Aβ)聚集形成的老年斑、异常磷酸化Tau蛋白聚集形成神经纤维原缠结、慢性炎症和神经元丢失。最新的研究表明脑膜淋巴管是治疗AD的靶点，但目前仍未找到有效治疗或控制病情进展的药物或方法[3]。现如今AD的发病机制尚未明确，广泛认为与Aβ蛋白沉积、tau蛋白学说、炎症反应学说、线粒体级联假说等多种发病机制、多通路共同发挥作用引起的复杂病变有关[4-6]。流行病学研究显示，目前全世界约有4 400万人患有痴呆症，我国现已超过600多万人。根据国际AD协会报道预测，到2050年，全球AD病人将超过1.15亿人[7-8]。随着AD发病率不断增高，社会负担逐渐加大，AD的治疗已成为现代医学的研究热点，虽然取得了一定疗效，但仍存在副作用高及疗效欠佳等问题。近年来中医学将整体观和辨证论治的诊疗理念应用于临床实践，包括单味、复方、专方及中西医等中药干预治疗，还包括针刺艾灸、推拿气功、五音膳食、心理疗法等非药物疗法，并取得了明显的治疗效果。

临床上AD常见的症状包括记忆力下降、语言障碍、视空间障碍、执行障碍及抑郁、焦虑等神经精神症状等[9]。一旦患病，AD病人会逐渐呈现整个身体机能的衰退，其异常的神经精神症状使病人在饱受疾病折磨的同时也给家庭、社会带来巨大的负担，寻找该疾病的治疗办法一直都是医学界需要解决的棘手问题[10]。因此，AD不仅是一个医学问题，同时也是一个社会学问题。

1 AD的中医理论研究

1.1 历史沿革 经查阅大量中医古籍发现AD与“呆病”“痴呆”“文痴”“善忘”“郁证”“癫狂”等病证特点类似。先秦时期《左传》中曰：“周子有兄而无慧，不能辨菽麦，故不可立”，“不慧，盖世人所谓白痴”，这是“痴呆”作为一种疾病描述最早的记载[11]。《千金翼方》对患该病的描述曰：“人年五十以上阳气日衰，损与日至，心力渐退，忘前失后，兴居怠惰”，唐·孙思邈在《华佗神医秘传》中首倡“痴呆”病名[12-13]。明·张景岳《景岳全书·杂证谟》：“痴呆症，凡素无痰而或以郁结，或以不遂，或以思虑，或以疑惑，或以惊恐而渐至痴呆，言辞颠倒，举动不轻，或多汗，或善愁，其证千奇百怪，无所不至。脉必或弦，或数，或大或小，变易不常”，是对本病的病因病机较为详细的记载。清·陈士铎《辨证录》首立“呆病门”，“人有年老而健忘者，近事多不记忆，虽人述其前事，犹若茫然，此真健忘之极也”“呆病之成，必有其因，大均其始也，起于肝气之郁，其终也，由于胃气之衰。肝郁则木克土，而痰不能化；胃衰则土不能制水，而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”，其首次提出“痰气独盛，呆气最深”即从痰论呆的观点[14]。

1.2 病因病机 AD多由年老肾衰、禀赋不足、后天失养、七情内伤、久病邪留引起，属本虚标实，以五脏虚衰为根本，尤以脾肾为要，标实为痰、瘀、火毒内阻，上扰清窍[15]。古今名医大家对于AD的病因病机论述及相关文献众多，多从肝脾肾亏虚、痰浊瘀毒论之。《灵枢·经脉》中记载：“人始生，先成精，精成而脑髓生”。脑为元神之府，对机体的活动及精神都具有统帅的作用，肾精亏损则髓海空虚、脑失所养，髓减脑消则喜忘痴癫[16]。AD病位在脑，肾中精髓不足，脑失所养是其发病的基本机制。《灵枢·五癃津液别论》有曰：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗人于骨空，补益脑髓”，脾为后天之本，气血生化之源，若脾胃虚损，气血运行失常，化源不足，则神机失养，发为痴呆[17]。脾胃与肾精、心神、痰浊、瘀血密切相关，脾胃虚衰是导致肾精不足、心神失养、体内痰浊瘀血形成的关键。另外，中医认为“乙癸同源”“肾藏精，肝藏血，精聚为髓，精髓化生为血”，肝肾精血互相化生，肝肾亏虚则髓海不足，或因虚致实而生痰浊瘀血。痰瘀与AD病关系密切，为本病的“标”之一。历代医家对此有过较为详细的论述，张景岳首次指出：“痴呆症凡平素无痰，而或以郁结，或以不遂……渐致痴呆”，而唐容川《血证论》曰：“心有瘀血，其人喜忘”“又凡心有瘀血，亦令健忘”。随着年龄的增长，气血运行不畅，人体存在着不同程度的瘀血，瘀血阻塞，而痰浊积于胸中，蒙蔽清窍，使神明不清、脑失所养则出现记忆减退、表情迟钝等表现[18-19]。矫增金等[20]认为痰浊蒙窍是导致AD中嗜睡症状发生的重要因素。贾晓宁等[21]认为瘀即是AD发病的病理产物也是重要的致病因素之一，瘀血阻络，神机失用，终致痴呆。毕奇峰等[22]认为痰、瘀、火可致毒，毒又进一步加重气血的阻滞，而痰、瘀、火相互胶固侵扰脑府，则神机失用进而加重痴呆。徐娅丽等[23]认为痰、瘀、毒相互影响、相互促进共同导致本病的发生。此外也有许多医家从三焦气化、经络、五脏阳虚等不同角度加以诠释[24]。

2 AD的中医药临床研究

基于中医药对AD理、法、方、药的研究不断深入，以其独特的优势取得了巨大进步。

2.1 药物治疗

2.1.1 单味中药 为了获得综合疗效，多数临床治疗运用中药复方而非单味中药对AD进行治疗，但因中药复方存在“君臣佐使”的内部联系，为研究者对单味中药治疗AD的临床效果提供了研究的可能。有研究表明山茱萸中主要化学成分具备保护脑组织、提高认知能力的药理学作用[25]。程耀南等[26]通过对比运用盐酸多奈哌齐(安理申)与大黄素联合黄皮酰胺对于AD的疗效，发现大黄素联合黄皮酰胺在改善病人认知、记忆能力方面优于多奈哌齐，为大黄治疗AD提供了临床证据与方向。关于单味中药治疗AD的药理学研究不在少数，但这些研究大多缺乏相应的临床试验支持。考虑中药复方存在煎煮繁琐、需要调药等现实问题，单味中药及其相应的药物制剂具备药物组成简单、成分较少、临床运用方便等优点，在AD长期治疗中或许会另有作为。

2.1.2 中药复方 临床上肾虚髓海不充是AD的重要病因病机，加之老年人本就存在五脏虚衰、精血亏虚的生理病理基础，故而扶正是AD治疗的重要部分，而运用补肾益髓法治疗AD则可谓是重中之重。黄凯等[27]通过量表分析对比补肾益髓方与多奈哌齐治疗效果，发现对于肾虚髓亏的AD病人，临床从肾论治AD可有效改善AD的临床症状。王紫微等[28]运用益智安神汤治疗肾虚髓减型AD病人30例，治疗效果优于多奈哌齐。朱俊新等[29]通过对35例AD病人的治疗，发现补肾益脑方(生黄芪、生牡蛎、生龙骨、熟地黄、黄精、丹参、菟丝子、川芎、石菖蒲、远志、怀牛膝、制胆星)治疗AD疗效优于脑复康，可有效提高病人的治疗效果。

2.1.3 经验专方 宫洪涛教授认为“老年呆病”病位在脑，以肾精亏虚为本，而痰浊、瘀血是起病关键[30]。在治疗中最常运用党参、白术、茯苓、甘草、山药等补脾药物，配伍益智仁、半夏等来达到益气健脾、升清降浊之效。同时注重温肾滋阴、填精益髓(山茱萸、沙苑子、肉苁蓉、枸杞子等)及祛瘀化痰、通利脉道(鸡血藤、当归、僵蚕等)。顾彦琳[31]研究发现加味癫狂梦醒汤联合盐酸多奈哌齐可进一步改善AD病人的日常生活能力和认知功能。张文华等[32]通过对比通窍活血汤与单纯口服脑康复片的治疗效果后发现，通窍活血汤结合西药治疗AD精神行为症状疗效显著，这些研究为临床从痰瘀互结论治AD提供了思路。例如逍遥散能疏肝解郁治疗肝郁脾虚型AD伴抑郁病人具有良好疗效[33]。

2.1.4 中西结合 从临床治疗AD出发，许多关于中药复方治疗AD的临床研究中对比的是中药复方联用西药与单纯运用西药的疗效，说明中西医结合对AD治疗的重要性。其中，联用药物中盐酸多奈哌齐出现频率较多，而中药往往在改善中医证候方面效果优于西药[34-35]。李强等[36]发现补肾益髓方在单词回忆、单词辨认方面优于安理申，而安理申改善语言方面可能优于补肾益髓方，为中西医结合治疗AD提供了理论依据。此外，也有诸多研究从脾着手，刘璐[37]研究发现健脾补肾益智方(制附子、淫羊藿、黄芪、党参、白术、益智仁、石菖蒲、泽泻、龟胶、鹿角胶)联合盐酸多奈哌齐疗效优于单独运用盐酸多奈哌齐。龚文蕾等[38]认为补肾化瘀法(益智仁、制首乌、石菖蒲、生晒参、淫羊藿、葛根、赤芍、丹参)治疗AD效果优于吡拉西坦片，同时补肾化瘀法与吡拉西坦治疗后病人血浆载脂蛋白E(ApoE)水平均有所下降，证明中西医治疗AD均有一定疗效[39]。林瑶琦[40]运用化痰通窍方(胆南星、制半夏、地龙、黄芪、肉苁蓉、茯苓、石菖蒲、远志、陈皮、乌梅、甘草)联合多奈哌齐治疗AD病人，结果表明该方案可改善AD病人认知功能和日常生活能力，且效果优于单用多奈哌齐，同时可改善AD痰浊阻窍证中医证候。

2.2 非药物治疗 对于AD的治疗，目前尚未找到可以阻止或逆转AD病情的有效药物，因此，针对AD常见症状进行非药物治疗对于控制和延缓AD病情进展具有重要作用。

2.2.1 针刺疗法 有研究根据“督脉-脑-神”的密切关系，提出“通督启神”的治疗方法，认为AD的基本病机为本虚标实，督脉内气血津液不足，脑失所养，和(或)痰浊、瘀血等病理产物阻滞督脉导致督脉不通、神机失用，该方法取头面部的百会、印堂、人中三督脉穴位，以“通督”之法，奏“启神”之效，从而治疗AD，并在临床实践中取得了积极成效[41-42]。电针是在进针得气后连接电针治疗仪，以加强针感。有研究指出电针可能通过修复神经元达到改善认知功能的目的[43]。贲定严等[44]将74例病人按随机数字表法进行对照研究，发现电针足三里、丰隆穴治疗AD疗效明显优于西药组。冯晴[45]选取40例病人进行随机对照试验，发现电针可一定程度上改善AD病人认知功能，但与西药组的疗效相比差异无统计学意义。

2.2.2 艾灸疗法 AD大多是一个慢性进展性的过程，而艾灸在老年病的防治中具有温和、持久的作用。近年来有关艾灸在治疗动物模型机制上的研究较多，如艾灸神阙、足三里穴对痴呆大鼠脂质代谢表达的影响[46]。刘静等[47]通过观察艾灸预刺激对AD模型大鼠细胞周期蛋白cyclinA、cyclinB的影响，以探讨其内在作用机制。苏慧芳[48]通过研究针刺加灸背俞穴治疗脾肾两虚型AD病人，结果显示临床效果显著。姬峰养等[49]采用针灸百会、内关穴治疗47例AD病人，疗效可观。另外，温针灸是针刺与艾灸相结合的一种治疗方法，灸的温热作用能加强针感，因此应用较为广泛。何晓慧[50]选取60例肾虚髓减型AD病人进行对照观察，结果温针灸法组疗效优于西药对照组。目前各针刺方法治疗AD的研究也都具有各自的局限性，但针刺方法具有安全性好、依从性高、副作用小的特点，针刺的研究与中医辨证等中医特色体系相结合、新理论的提出及验证还需要进一步的探索[51]。

2.2.3 推拿气功 推拿是通过按揉、掌振、指振等手法刺激相应的体表穴位使经脉畅通、气血上荣，从而调节大脑认知功能。易艳兰等[52]认为推拿是一种安全性高、无副作用、易于接受的预防保健手段。气功、太极拳、八段锦等是中医传统的运动疗法，具有强身健体、预防保健的作用。有研究发现气功、太极拳等运动能够有效改善老年人的学习记忆能力及体力[53-54]。合理应用太极拳和气功可以减缓早期AD病人疾病的进展，在配合药物等综合治疗下可以延缓疾病进展[55]。王家兰等[56]认为AD的多疑或妄想期纳入太极拳等运动有助于给大脑输送氧气，补充营养，改善AD的临床症状。

2.2.4 五音、膳食及其他 以中医五行学说为核心，五音疗法通过运用角、徵、宫、商、羽5种不同音调和音律的音乐以调治疾病[57]。中医基础理论认为五音与阴阳、五行、五脏、五志相对应，临床上结合五行相克、相胜的原理，应用曲目进行五音介入治疗[58]。李裕聪[59]发现商调音乐能引起聆听者交感神经兴奋，调动聆听者交感神经活性；角调音乐能使聆听者自主神经活性提高，降低副交感神经活性；徵调音乐能提高聆听者交感神经活性，降低副交感神经活性；羽调音乐能使聆听者自主神经系统活性增强，可供临床选用。张绍华等[60]发现辨证五音疗法能显著改善AD病人抑郁情绪。中医的AD药膳食疗方法十分丰富，针对不同的证型均有不同的食疗方法，肾虚血瘀者可选用山楂枸杞饮；肝肾亏虚者可选用桂圆枸杞桑葚汤；精气亏虚及气血瘀阻者可选用健脑酒；脾胃阳虚者可选用牛乳、粳米、芡实粥、参芪粥等甘温类食物和药膳方[61]。

另外，也有学者运用中医的情志学说提出中医心理疗法干预AD病人，但尚未成熟[62]。总之，对于AD的治疗需要多种治疗方式结合起来并充分调动病人的积极性。中医特色的预防及诊疗实践仍需发展，中医药的传统魅力需要挖掘、传承和发扬光大。

3 AD的中药实验研究

中医药对于AD的治疗体现了其多途径、多靶点的机制特征，相比西药的单一靶点干预形式，中医药更加契合此病复杂多样的发病机制。总结大量基础实验表明，中药单药及其活性成分或联合中药复方能通过抑制Aβ沉积、提高乙酰胆碱含量、调控tau蛋白表达等防治AD，改善其临床症状。有研究显示，人参的主要活性成分人参皂苷Rg1可减轻慢性约束应激(CRS)诱导的小鼠神经元的氧化损伤，对小鼠学习记忆障碍具有显著的神经保护作用，而人参皂苷Rg2可能通过调节单胺类神经递质的含量改善大鼠的学习记忆能力[63-64]。中药黄芪的主要活性成分黄芪多糖能下调AD大鼠脑组织内Aβ水平，抑制炎性因子释放，修复大鼠海马损伤，改善海马神经元形态结构，提高模型小鼠的学习记忆功能[65]。李婧等[66]发现固本健脑方可能通过上调AD模型大鼠海马SorLA、SNX27 mRNA水平，降低β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)含量，从而提高模型大鼠学习记忆能力。研究发现复方地黄可能通过增强CyclinD1表达，调控细胞周期，从而起到保护神经系统的作用[67]。张娜[68]研究发现地黄饮子能通过激活CREB/PGC-1α通路，改善AD大鼠脑组织能量代谢，增加能量供应。研究表明，通调督脉可以调节Aβ相关分泌酶及降解酶的水平，增加脑血流量，良性调节星形胶质细胞有关通路，从而促进淀粉样蛋白代谢，保护认知功能，改善记忆能力，达到治疗AD的目的[69]。许安萍等[70]观察电针干预对小鼠认知能力的影响，以“通督启神”理论为指导，发现电针可能通过调整NMDARs介导的LTP，增强认知能力，从而发挥抗痴呆作用。

4 中医药在AD防治应用中的思考

4.1 开展循证医学研究的系统分析 尽管中医药在AD中的治疗实践显示出了广阔的应用前景，但限于中医学临床治疗角度多样化，主要是依据个人经验遣方用药，辨证论治之下依然涉及不同的药物组成及剂量变化、不同的组穴及针刺手法，导致疗效差异较大，很难量化统一，临床研究普遍存在临床循证医学级别偏低的现象，限制了其在临床的推广和应用。因此，有必要开展多中心、大样本的随机临床研究，对相关数据进行挖掘，进行循证医学的系统分析，使其理、法、方、药规范统一，以便更好地提高临床疗效及病人的生活质量，减轻社会负担。

4.2 规范非药物疗法的科研设计及操作方法 非药物疗法是以技术应用为核心内容，强调操作性，注重关键技术，它不同于以药物治疗为主的临床研究，遵循流行病学的随机、对照、盲法的科学设计、非药物疗法盲法的操作在临床上难以实现，尚存在缺乏严格临床科研设计、操作方法和流程不规范等现实问题。因此，在临床设计过程中需要形成规范的培训方案、操作流程及不良反应和不良事件的处理方案，同时明确操作者的资质和专业技术知识要求、制订方案反馈评价系统，不断地提高方案的可操作性和有效性。

4.3 加强联合治疗的前期宣传推广 AD病人初期表现都不尽相同，而且病人常常否认或者羞于承认自己存在的问题，加之我国对AD的宣教严重不足，或家属误认为记忆减退只是老年人“正常衰老”现象，就医时常常已经是痴呆中晚期，丧失了早期识别、治疗的时机，因此，应积极推广AD的社区宣教、早期识别并实施适当的治疗手段。鉴于中医药在临床上疗效佳、不良反应小的鲜明优势，可积极推广中医药与非药物联合的治疗方案，更具针对性地解决AD病人的各方面问题。

未来应重点对治疗AD效果明显的中药或针灸等疗法进行大样本、多中心、长时程的研究以确立疗效，并强化其快速起效与长期疗效的优势。AD的中医辨证论治研究应进一步规范化、标准化，并且要重视对证方剂疗效证据的获取，可利用全基因组关联分析方法揭示其生物学基础。实验研究方面，建立符合临床的病证结合动物模型、各种组学技术和系统生物学手段的使用，有助于发现新的靶点与机制。总之，紧密结合中医理论与临床实践，充分应用神经科学和系统生物学等技术，进行多学科、多模块的系统集成研究，将促进我们更深入地理解中医药治疗AD的科学内涵，不断更新AD的治疗手段，以应对已经到来的老龄化社会的挑战。