盐酸米诺环素联合外用糖皮质激素治疗疱疹样天疱疮一例

冯晓然 李萌萌 黎静宜 薛 丽

四川大学华西医院皮肤性病科，四川成都,610041

临床资料患者，男，54岁。因“全身皮肤红斑、水疱伴瘙痒40余天”入院。入院前40天患者右侧大腿出现片状红斑，伴剧烈瘙痒，搔抓后出现水疱，后腹部、背部、四肢逐渐出现红斑、水疱，伴剧烈瘙痒，无法忍受，影响睡眠。入院前20天患者外院诊断为“疱疹样皮炎”，予盐酸左西替利嗪、复方甘草酸苷胶囊口服，复方黄柏液、紫草油、夫西地酸乳膏外用，部分红斑逐渐消退，遗留色素沉着，大部分水疱干涸结痂，瘙痒稍微减轻。近几日患者有少量新发水疱，不超过15个。为求进一步诊治收入院。50岁前头发、眉毛、腋毛脱落。体检：T 37.5℃，P 101次/分，R 20次/分，BP 147/90 mmHg。余内科查体无特殊。皮肤科查体：右小腿、左侧踝关节、右侧腋窝分别可见一处红斑基础上簇集性水疱，呈环形排列，约粟粒至黄豆大水疱，疱壁松弛，疱液清亮，尼氏征阴性，腹部片状褐色斑，上覆黏着性痂，部分可见糜烂，少量渗液，躯干及四肢可见黄豆至5分硬币大褐色色素沉着斑及线状痂壳，散在抓痕，部分可见血痂，双足趾甲增厚、浑浊，呈黑褐色改变。头发、眉毛、睫毛、胡须、腋毛、阴毛全部脱落(图1)。

实验室检查：血沉47.0 mm/h，血常规：嗜酸粒细胞百分率14.7%，嗜酸粒细胞绝对值1.32×109/L，生化：甘油三酯2.06 mmol/L，胆固醇5.99 mmol/L，输血前全套示：乙肝表面抗体阳性，余为阴性，白细胞介素2受体1037.0 μ/mL，肿瘤坏死因子α 10.70 pg/mL，血清白细胞介素6、白细胞介素8、白细胞介素10浓度未见异常。细胞免疫示：CD8绝对计数253/μL，B细胞18.60 %，B细胞绝对计数758/μL。大小便、腹部彩超未见异常。皮损分泌物培养为较多松鼠葡萄球菌，胸部CT示：双上叶肺大泡。心脏未见增大，主动脉、左右冠脉壁钙化，心包未见积液。免疫组化示：免疫球蛋白A 3470.00 mg/L，免疫球蛋白M 435.00 mg/L，免疫球蛋白E 2135.56 IU/mL，抗核抗体(+)1∶100颗粒型均质型，高敏C-反应蛋白11.50 mg/L。皮肤组织病理：(右股部)表皮棘层中上部水疱，疱内大量嗜酸粒细胞，基底层上方裂隙，部分真皮乳头嗜酸粒细胞聚集，真皮浅中层小血管周围较多嗜酸粒细胞、淋巴细胞浸润(图2)。直接免疫荧光：角质形成细胞间IgG(+)，C3(+)，IgA(-)，IgM(-)(图3)。诊断：疱疹样天疱疮。本例患者不愿系统使用糖皮质激素或者免疫抑制剂。予盐酸米诺环素(300 mg，日两次)、复方甘草酸苷片、卤米松/三氯生乳膏、倍他米松尿素霜等治疗。因剧烈瘙痒，无法忍受，影响睡眠，同时给予盐酸多塞平(25 mg日3次)和阿普唑仑(0.4 mg，每晚一次)治疗。7天后原有水疱干涸，皮损颜色变淡，未见新发红斑、水疱，好转出院。出院患者继续上述药物治疗1周，1周后仅继续服用盐酸米诺环素6个月，其他药物停用，无新发红斑、水疱，于次年1月电话随访患者，家属诉患者因内科疾病(具体不详)死亡。

讨论疱疹样天疱疮(herpetiform pemphigus, HP)是一种少见的变异型天疱疮，由Jablonska[1]首先报道，HP结合了类似疱疹样皮炎的临床特征和天疱疮的免疫学特征。最初的表现为环状红斑伴瘙痒，红斑的边缘出现水疱，通常无黏膜受累。组织学特征通常表现为嗜酸粒细胞海绵形成，又称为嗜酸性海绵病。表皮棘层内出现水疱且细胞无明显的棘层松解[2]。直接免疫荧光可见表皮棘层细胞间以IgG为主或并有补体C3网状沉积。间接免疫荧光可见血清中有低效价的循环抗表皮细胞间物质自身抗体。HP中的自身抗体如Dsg1、Dsg3在人表皮中结合位点的位置是桥粒以外的细胞外区域，不能诱导细胞黏附的丧失。

Ishii等[3]已证明HP患者IgG自身抗体的靶点是桥粒芯糖蛋白(Desmoglein，Dsg)，且患者大多数检测到抗Dsg1抗体，而Dsg3检测到的病例较少。这些自身抗体可能足以通过补体激活或诱导角质形成细胞释放细胞因子而引起某些炎症过程，导致细胞间水肿和嗜酸性粒细胞海绵病。

该病需要与泛发性湿疹和疱疹样皮炎等疾病进行鉴别。泛发性湿疹无明显水疱的形成，很少有免疫球蛋白的沉积。疱疹样皮炎皮疹一般为多形性，常伴有麦胶敏感性肠病，真皮乳头层颗粒状常可见IgA免疫荧光沉积。本例患者为老年男性，病情反复发作，皮疹表现为环形分布的红斑、水疱，皮损泛发，部位多以双侧腋下、腰腹部为重，皮损瘙痒剧烈，多次被诊断为“疱疹样皮炎”，治疗有效但仍有反复。在我们的病例中，尽管抗Dsg1/3抗体未做ELISA或免疫印迹法检测，但临床和组织学特征是典型的HP。因此可诊断为疱疹样天疱疮。同时该患者合并普秃，且普秃先于疱疹样天疱疮出现，两者之间的联系尚不完全清楚。普秃是一种由自身免疫介导的炎症性疾病，常合并天疱疮等多种自身免疫性疾病。可能由于毛囊抗原受到辅助性T细胞介导的免疫反应的攻击，或多克隆B细胞激活并产生多种自身抗体[4，5]。

一般来说，HP治疗效果良好，单独使用氨苯砜或小剂量系统使用糖皮质激素可取得良好疗效果[6]，顽固病例可以选用泼尼松与硫唑嘌呤或环磷酰胺合用。有学者发现血浆置换疗法、复方甘草酸苷片、盐酸米诺环素联合疗法可以明显降低大疱性类天疱疮患者的血清自身抗体滴度从而减少糖皮质激素使用量[7]，推测可能是由于抑制中性粒细胞及嗜酸粒细胞这些浸润细胞的游走来发挥疗效[8]，并且减弱T细胞的免疫作用也对普秃的治疗有较好的疗效。也有学者发现盐酸米诺环素比甲硝唑等药物更能降低机体炎症细胞因子[9]，盐酸米诺环素组和甲硝唑组治疗后的患者，TNF-α、IL-6和MMP-8水平均显著降低，且前者降低幅度更大[10-12]。尽管目前临床上还没有使用盐酸米诺环素治疗疱疹样天疱疮的文献报道。但以上文献报道为我们使用盐酸米诺环素治疗疱疹样天疱疮提供了良好的借鉴意义。同时，盐酸米诺环素能够降解成半合成四环素类，其抗炎作用阻止肥大细胞脱颗粒，也对于放线菌、梭形杆菌、螺旋体、革兰阴性菌和阳性菌等均能起到抑制作用，对于HP后续引起的菌群感染性疾病也有了很好的预防[13]。

本例疱疹样天疱疮使用盐酸米诺环素联合外用糖皮质激素取得了满意的疗效，为临床提供了该病的新的治疗方法，然而此治疗方法还需要通过大样本的临床病例进行进一步观察。我们建议，对于轻度至中度的患者,可考虑使用盐酸米诺环素联合外用糖皮质激素;对于重症或对糖皮质激素依赖的患者，在应用糖皮质激素与免疫抑制剂的基础上,可加用盐酸米诺环素。这样既可以提高疗效，又可以帮助糖皮质激素减量，从而减少糖皮质激素长期应用的不良反应。