生物制剂治疗银屑病共病研究进展

胡中慧 孙 青

山东大学齐鲁医院皮肤科，济南，250012

银屑病为多基因遗传背景下的慢性免疫相关性疾病。目前已证实白细胞介素(interleukin, IL)-23/Th17轴在银屑病发病过程中起主要作用[1]。未知抗原或环境因素可触发固有免疫细胞的活化，这些活化的免疫细胞可产生的大量炎症因子(如IL-23、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α)诱导原始T细胞分化为Th17，激活的Th17过度产生IL-17、IL-22等，促进角质形成细胞的增殖并募集中性粒细胞等炎症细胞，导致银屑病的发生发展[2]。流行病学资料和基础医学研究使人们意识到银屑病与其相关的共病主要包括银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)、心血管疾病、代谢综合征(metabolic syndrome, MS)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)和精神疾病等[3]。近年来，针对银屑病致病过程中关键细胞因子的生物制剂主要有TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂、IL-23抑制剂，临床显示出显著疗效和良好的安全性。由于银屑病及其共病之间可能存在共同的致病途径，生物制剂可以通过改变全身炎症状态而对其共病产生影响[4]。本文旨在回顾银屑病共病发病机制的基础上，对生物制剂治疗银屑病共病的应用进展进行综述。

1 银屑病共病发病机制

1.1 银屑病关节炎 在PsA的发病机制中，IL-23/Th17轴同样发挥重要作用。IL-23、TNF、IL-17和IL-22是驱动炎症并激活关节处常驻细胞的关键细胞因子[5]。其中成纤维样滑膜细胞主要分泌基质降解酶、核因子κB受体活化因子配体及IL-6、IL-8等炎症因子，是诱导关节破坏的基础细胞。核因子κ B受体活化因子配体可与破骨前体细胞表达的核因子κB受体活化因子结合并激活破骨细胞，从而导致骨侵蚀、软骨降解和关节损伤[6]。

1.2 心血管疾病 银屑病是心血管疾病的独立危险因素[7]，越来越多的证据表明，银屑病和动脉粥样硬化可能具有共同的免疫学机制，涉及IL-12/Th1和IL-23/Th17途径。其中，Th1分泌的TNF-α和干扰素-γ促进斑块生长，Th17分泌的IL-17等细胞因子可导致斑块内血管生成和出血，进而增加斑块的脆性[4]。Th1和Th17的进一步增殖会降低转化生长因子-β和IL-10的水平，而后两者都具有抗炎和心血管保护的作用[8]。Abbas等[9]发现对于动脉粥样硬化患者，斑块中IL-23和IL-23R较非病变血管升高，且与患者的病程及病死率相关。

1.3 代谢综合征 MS是一组基于胰岛素抵抗、超重/肥胖、脂代谢异常、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)等多种表现的综合征。免疫系统和新陈代谢是由共同的促炎分子连接和交叉调节的：IL-17是银屑病的主要致炎细胞因子，可将炎症与胰岛素抵抗和脂肪细胞功能障碍联系起来[10]。相反，在动物研究中，中和IL-17可以改善胰岛素敏感性和葡萄糖摄取[11]。具有促炎作用的巨噬细胞和T细胞在脂肪组织中积聚，而抗炎调节性T细胞则减少，肥胖导致的脂肪细胞因子(包括瘦素、抵抗素和脂联素)失调也可导致胰岛素抵抗，从而增加患者并发糖尿病和代谢综合征的风险[12]。TNF-α可加重肝脏胰岛素抵抗，导致游离脂肪酸合成增加而氧化减少，促进肝脏脂肪变性，进而发展为NAFLD[13]。

1.4 炎症性肠病 银屑病和IBD有明显的双向关联[14]，且具有明确的遗传相关性[15]。两种疾病具有共同的免疫学特征，比如在病变组织，产生IFN-γ的NK细胞占优势，组织中IL-17和IL-23水平升高，调节性T细胞从循环进入炎症组织的迁移增加等[16]。且研究发现，银屑病和IBD患者肠道中对肠道微环境有益的普拉梭菌(faecalibacterium prausnitzii)的浓度均减少，强调了肠道微生物群与免疫反应之间的相互作用[17]。

1.5 其他 研究发现，银屑病患者某些恶性肿瘤的发病率更高，包括淋巴增生性疾病(其中皮肤T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的相关性最强)、非黑色素瘤皮肤癌(non-melanoma skin cancer, NMSC)和胃肠道恶性肿瘤等[18]。促炎细胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等在银屑病和抑郁症患者中均升高，细胞因子介导的全身性慢性炎症可能是银屑病患者并发精神障碍的潜在病理机制[19]。此外，最新研究发现，中重度银屑病也是慢性肾脏疾病的独立危险因素[20]。

2 生物制剂与银屑病

2.1 TNF-α抑制剂 目前已被美国食品及药物管理局(food and drug administration, FDA)批准的用于治疗银屑病的TNF-α抑制剂有依那西普(etanercept，ETN)、阿达木单抗(adalimumab, ADA)、英夫利昔单抗(infliximab, IFX)、培塞利珠单抗(certolizumab-pegol, CZP)。临床研究显示使用IFX 5 mg/kg剂量治疗的患者在第10周达到银屑病皮损面积和严重指数(psoriasis area and severity index, PASI)评分减少90%(PASI90)的比例为57%[21]，使用ETN治疗的患者在第12周有21%达到PASI 90[22]，而使用ADA治疗的患者在第16周有45%达到PASI 90[23]。药物试验已证实CZP在妊娠期或哺乳期女性患者接受治疗时不会经胎盘或母乳向胎儿或婴儿转移。临床研究显示使用CZP治疗的患者在12和第16周分别有34%和49.1%达到PASI 90，具有长期安全性[24]。

2.2 IL-12/23抑制剂 乌司奴单抗(ustekinumab，UST)能特异性结合IL-12和IL-23共有p40亚基的单克隆抗体。临床研究显示，使用UST治疗12周后，45 mg和90 mg治疗组患者达到PASI 90的比例分别为41.6%和36.7%[25]。近期英国一项长达8年的回顾性研究发现61.9%的患者可以达到PASI 90，证实了UST在真实世界的长期有效性及安全性[26]。

2.3 IL-17抑制剂 已被美国FDA批准的三种IL-17抑制剂中，司库奇尤单抗(secukinumab)和依奇珠单抗(ixekizumab)特异性抑制IL-17A，而布罗利尤单抗(brodalumab)特异性阻断IL-17A受体，从而抑制IL-17A和IL-17F引发的一系列下游反应。临床研究显示，在使用secukinumab、ixekizumab、brodalumab治疗12周后，分别有62.1%、68%～71%、70%的患者达到PASI 90，且耐受性良好[27,28]。

bimekizumab是一种可同时抑制IL-17A和IL-17F的人源化单克隆抗体，这种双特异性代表了一种新的有前途的治疗方法。在临床前实验中，同时中和IL-17A和IL-17F对细胞因子反应和中性粒细胞趋化性的抑制作用要高于仅抑制其中任何一种[29]。新型IL-17A抑制剂netakimab已完成II期临床试验，12周时有78.57%的患者达到PASI 90，且安全性良好[30]。目前该两种药物均处于Ⅲ期临床试验阶段。

2.4 IL-23抑制剂 古塞奇尤单抗(guselkumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab)、risankizumab是三种已上市的针对IL-23p19亚基的单克隆抗体。有研究表明IL-23在银屑病的发病机制中可能比IL-12发挥了更重要的作用[31,32]，并且与IL-12/23抑制剂相比，IL-23抑制剂对IL-23/Th17轴的唯一抑制作用使IL-12/Th1轴保持不变，诱发感染的风险更低[33]。

临床研究显示，12周时tildrakizumab治疗组患者达到PASI 90的比例为35%[34]。使用guselkumab、risankizumab治疗16周后，分别有73.3%、74.8%～75.3%的患者达到PASI 90，且安全性良好[35,36]。近期Bai等[37]发现risankizumab的短期疗效优于其他IL-23或IL-12/23抑制剂，且诱发不良事件的风险更低，显示出相对较高的临床疗效和较低的治疗风险。

mirikizumab是一种新型IL-23抑制剂，在最新的II期临床试验中，治疗16周后，67%的患者达到PASI 90，且安全性良好，有望成为治疗银屑病的重要药物[38]。

3 生物制剂与银屑病共病

3.1 银屑病关节炎 目前，5种TNF-α抑制剂(ETN、IFX、ADA、CZP、戈利木单抗(golimumab，GOL)、UST、2种IL-17抑制剂(secukinumab和ixekizumab)被美国FDA批准用于治疗PsA。在TNF-α抑制剂中，临床研究显示，使用ETN、ADA、CZP治疗12周后，分别有59%、58%、58%的患者达到美国风湿病学会定义的20%改善(ACR20)[39,40]，使用IFX、GOL治疗14周后，分别有58%、48%的患者达到ACR20[41,42]。虽然UST在治疗银屑病方面非常有效，但不如TNF-α抑制剂对关节炎症有效，使用UST治疗24周后，仅有42.4%～49.5%的患者达到ACR20[43,44]。而Araujo等[45]报道UST在清除附着点炎方面优于TNF-α抑制剂，这强调了IL-23在附着点炎中的重要性。近年来，IL-23非依赖性的IL-17产生细胞引起了人们的关注，特别是在PsA轴向受累的发病机制中。Kamata等[46]提出轴向受累的PsA患者最好使用IL-17抑制剂或TNF-α抑制剂，而非IL-23抑制剂。临床研究显示，24周时，secukinumab和ixekizumab治疗组患者中达到ACR20的比例分别为54%和62.1%，且具有长期安全性[47,48]。IL-23抑制剂中，guselkumab对PsA患者的疗效和安全性仍处于临床试验阶段，在两项III期临床试验中，使用guselkumab治疗24周后，有52%、64%的患者达到ACR20，且安全性良好[49,50]。

3.2 心血管疾病 TNF-α抑制剂是治疗存在心血管危险因素的银屑病患者的首选药物[49]。在两项随机对照试验中，TNF-α抑制剂未能减轻主动脉血管炎症，但它改善了炎症标记物，包括血清C反应蛋白(c-reactive protein, CRP)和糖蛋白乙酰化水平[50]。关于ADA的两项研究发现，ADA可降低内皮细胞活化生物标记物可溶性E-选择素水平，并减少血管内膜中层厚度，该厚度可作为衡量动脉粥样硬化程度的指标[51,52]。这些研究为TNF-α抑制剂潜在的心血管益处提供了可信的生物学基础。美国一项大型回顾性研究发现，与光疗相比，接受TNF-α抑制剂治疗的银屑病患者的主要心血管事件风险较低[53]。最近，生物治疗被证明与严重银屑病患者的冠状动脉斑块指数的有利调节有关，其中，与TNF-α抑制剂或IL-12/23抑制剂治疗相比，IL-17A抑制剂在降低非钙化斑块负荷方面最有效[54]。CARIMA研究表明，secukinumab可能通过改善内皮功能而降低心血管风险[55]。考虑到UST的长期安全性数据，推荐银屑病伴发充血性心力衰竭的患者使用UST作为一线治疗药物[61]。对于3级或4级充血性心力衰竭的患者中应避免使用TNF-α抑制剂[56]。

3.3 代谢综合征 银屑病患者伴发MS的风险随银屑病严重程度的增加而增加，而使用TNF-α抑制剂治疗则可降低此风险[12]。Campanati等[57]观察到相对于光疗，ETN治疗与转氨酶、CRP和空腹胰岛素水平的显著降低以及胰岛素敏感性增加有关，并提出ETN通过其抗炎和维持葡萄糖稳态特性，在防止NAFLD发展为肝纤维化方面可能比传统疗法更为有效。Kaushik等[49]提出IFX和UST的治疗剂量是依据体重计算的，因此成为治疗肥胖患者银屑病的理想药物。韩国一项前瞻性研究通过氟18脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层摄影(18F-FDG PET/CT)技术，发现UST与银屑病患者MS相关的全身炎症减少有显著关联[58]。近期一项研究表明，使用secukinumab可降低CRP水平，使体重和尿酸水平在52周内趋于下降，而对空腹血糖、血脂参数和肝酶则有中性影响[59]。Lebwohl等[60]发现，无论银屑病患者是否伴发有MS，tildrakizumab的长期疗效及安全性均无显著差异。而针对tildrakizumab及其他IL-23抑制剂对银屑病伴发的MS的改善情况目前尚缺乏相关临床数据。

3.4 炎症性肠病 目前，3种TNF-α抑制剂(IFX、ADA、CZP)和UST被美国FDA批准用于克罗恩病的治疗，UST、GOL被批准用于溃疡性结肠炎的治疗[49,61]。而ETN、IL-17抑制剂由于可以加重IBD，不推荐应用于伴发有IBD的银屑病患者[62]。2019年法国最新指南指出，对于银屑病伴IBD症状的患者，优先推荐ADA、IFX和UST[61]。但Wong等[63]提出在感染和恶性肿瘤风险增加的老年患者中，IL-12/23和IL-23抑制剂可能更为安全。Singh等[64]研究发现，对于未进行过生物治疗的患者，IFX和ADA在诱导临床反应和临床缓解方面最有效，而对于之前生物治疗过的患者，UST和ADA的临床缓解率最高。包括guselkumab、risankizumab、和mirikizumab在内的几种IL-23抑制剂正处于不同的临床试验阶段。

3.5 其他 与传统疗法相比，中和炎症因子的生物治疗降低了患者抑郁症状的风险，且随着皮肤病的改善，患者精神症状也会改善[65]。研究表明，IL-17抑制剂secukinumab、ixekizumab可分别使40%的患者生活质量改善、抑郁症状减轻[66]。一项III期临床研究发现，与ADA相比，guselkumab对患者焦虑和抑郁症状有更大的改善[67]。虽然最近的研究不能证实brodalumab与自杀意念和行为之间的因果关系[68]，Lambert 等[66]仍建议有抑郁症病史的患者谨慎使用。

美国一项回顾性研究发现，TNF-α抑制剂会增加患者NMSC，尤其是皮肤鳞状细胞癌的发病率，但没有增加其他肿瘤发病率的风险[69]。因此从安全性角度出发，Peleva等[69]建议用IL12/23抑制剂UST治疗有NMSC病史的银屑病患者[69]。由于临床随访数据不足，IL-17及IL-23抑制剂在皮肤肿瘤患者中应谨慎使用。

值得一提的是，感染HBV病毒的受损肝细胞所产生的抗原可激活肝炎性巨噬细胞持续分泌IL-23，从而促进肝细胞癌的发生，阻断IL-23可能有助于对肝细胞癌高风险的慢性乙型肝炎患者进行干预[70]。

4 结语

随着生物制剂的引入，中重度银屑病的治疗取得了重大进展，越来越多高效、安全的生物制剂被研制并应用于临床。如今，人们逐渐意识到银屑病是一种系统性炎症性疾病，并与其共病之间可能存在共同的慢性炎症通路，因此尽早发现与治疗其共病对患者的预后有益。目前有证据表明生物治疗可以预防或逆转与银屑病共病相关的炎性损害，但仍需进一步的临床试验来证实。