阿比特龙药物代谢在前列腺癌治疗中的意义及研究进展*

杨 涛 那扎罗 综述 吴登龙 黄盛松 审校

同济大学附属同济医院泌尿外科（上海 200065）

转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic Castration Resistant Prostate Cancer，mCRPC）是泌尿外科治疗棘手的难题。随着第二代抗雄激素药物阿比特龙（Abiraterone，Abi）的临床应用，mCRPC患者的生存时间显著延长[1]，但Abi疗效及有效时间在个体上具有较大差异，报道显示20～40%的mCRPC患者对阿比特龙治疗无效，而几乎所有治疗有效患者后期会出现药物抵抗[2]，研究已发现Abi代谢过程对药物自身疗效及疾病进展发挥着重要的作用[3,4]。本文结合近年来国内外关于Abi药物代谢过程中的关键酶及代谢产物在前列腺癌治疗中的研究报道，综述Abi药物代谢对治疗效果的影响，同时总结Abi与其他药物及食物之间的相互作用，并展望前列腺癌Abi抵抗后潜在的探索方向。

一、阿比特龙在mCRPC的应用

雄激素在前列腺癌的发生发展中起关键作用，细胞色素氧化酶P45017A1（cytochrome P450c17，CYP17A1）是胆固醇转变为脱氢表雄酮（dehydroepiand-rosterone，DHEA）及雄烯二酮（androstenedione，AD）的关键代谢酶，Abi通过选择性抑制CYP17A1从而阻断雄激素上游产物DHEA和AD的合成，继而抑制睾酮（testosterone，T）及双氢睾酮（dihydrotestosterone,DHT）的合成[5]。临床试验显示Abi在治疗未化疗（COU-AA-302研究）及多西他赛化疗后（COU-AA-301研究）的mCRPC患者中分别能延长中位生存时间达4.4月及3.9月[1,6]，因此2011年Abi被美国食品药品管理局批准用于mCRPC的临床治疗。随着Abi在东亚人群的药物疗效及安全性逐渐得到验证，2015年国家食品药品监督管理局批准将Abi应用于我国mCRPC患者的治疗。国内报道显示Abi对比安慰剂在治疗未化疗或多西他赛化疗后的mCRPC患者中均可降低前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA)进展风险，同时具有更高的PSA反应率和影像学反应率，患者骨痛、关节痛症状缓解率更高，其主要副作用包括贫血、低钾血症、高血压、肝功能异常等[7,8]。目前临床应用显示Abi对70～80%mCRPC患者有效，但多在治疗6～12月后会出现药物耐受及不同程度的病情进展[9]。由于雄激素受体（androgenreceptor，AR）靶向药物之间存在交叉耐药现象，目前Abi耐药患者可选治疗方法有限。因此，提高Abi疗效及延长有效时间是目前mCRPC治疗中急需解决的问题之一。

二、阿比特龙药物代谢的调控

（一）阿比特龙的药物代谢

Abi常用口服剂型为醋酸Abi，推荐剂量为1000mgQd晨餐前1～2小时空腹口服，并联用泼尼松5mg Bid口服。醋酸Abi吸收后经肝脏迅速水解为具有生物活性的Abi，服药后2小时左右可达到最大血药浓度[10]。3β 羟基类固醇脱氢酶1（3βHSD1）是阿比特龙代谢的第一站关键酶，通过脱氢作用将Abi不可逆的代谢为Δ4阿比特龙（Δ4-abiraterone，D4Abi）[11]。D4Abi经下游两条通路进一步代谢，第一条为通过Ⅰ型5α 还原酶不可逆代谢为5α 阿比特龙（5α-abiraterone，5αAbi），另一通路为经Ⅰ型5β 还原酶不可逆的代谢为5βAbi，5αAbi及5βAbi再经过3βHSD酶羟化作用可逆的代谢为具有水解能力的3α-OH-5α-Abi及3β-OH-5βAbi，最终经粪便及尿液排出体外[12]。

D4Abi是Abi第一站代谢产物，研究发现D4Abi对CYP17A1具有更强的结合力及抑制作用，能更有效地阻断雄激素上游产物的合成，同时能抑制3βHSD1和5α 还原酶的合成，减少T和DHT的产生，因此D4Abi的生物学活性及抗肿瘤作用强于Abi[13,14]。但D4Abi在体内主要由外周组织代谢产生，血药浓度低及且稳定性不足，经Ⅰ型5α 还原酶进一步代谢的产物5αAbi具有AR激活能力，因而难以用于临床治疗。

（二）3β 羟基类固醇脱氢酶在阿比特龙药物代谢中的作用

3βHSD1是雄激素合成的关键酶之一，其可将孕烯醇酮、17α 羟孕烯醇酮、DHEA、雌烯二醇经过脱氢作用分别转化为孕酮、17α 羟孕酮、AD以及T。3βHSD1在雄激素合成以及Abi药物代谢中均起到重要的作用。目前已发现编码3βHSD1的基因HSD3B1存在A1245C点突变，突变体3βHSD1-T能够逃脱泛素连接酶AMFR的识别，具有更高的稳定性及更持久的生物学活性[15]。研究亦显示携带3βHSD1-T的前列腺癌患者在雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）治疗中更易进展成为去势抵抗前列腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC）[16]。而由于3βHSD1-T可加速Abi向下游代谢，并激活AR及下游通路促进肿瘤进展，相关报道已发现携带3βHSD1-T的患者更容易发生Abi耐受[17]。

靶向抑制3βHSD1酶活性不仅可阻断雄激素前体产物的合成，同时可以降低Abi代谢，维持有效的血药浓度及药物疗效。由于D4Abi生成受到抑制，进而减少了下游具有AR激活能力的5αAbi产生，可能带来更好的临床治疗效果。然而目前尚无有效的小分子可以特异的抑制3βHSD1的活性。因此开发新的先导化合物以更好地抑制3βHSD1活性的是当前研究热点之一，Abi联用3βHSD1抑制剂是克服药物耐受的潜在探索方向。

（三）5α 还原酶在阿比特龙药物代谢中的作用

D4Abi虽然具有更强的治疗作用，但经Ⅰ型5α 还原酶代谢后产生的5αAbi则表现出相反的生物学功能，5αAbi可直接与AR结合并激活下游信号通路以及相关基因表达，促进前列腺癌组织生长。同时，药物代谢消耗了部分Abi以及D4Abi，导致药物治疗效果下降，是Abi药物抵抗重要的原因之一。5βAbi虽然没有AR激活能力，但其代谢同样会消耗Abi及D4Abi，从而间接影响药物治疗效果。5αAbi与5βAbi下游代谢产物为带有亲水性羟基的3α-OH-5α-Abi及3β-OH-5βAb，目前研究显示该类产物尚无显著AR激活能力，但3α-OH-5α-Abi可逆向合成5αAbi而促进肿瘤细胞增殖[14]。此外，Ⅱ型5α 还原酶作为关键酶将T不可逆的转化为具有更强AR结合力的DHT，继而促进疾病进展，相关研究已显示Abi抵抗与5α 还原酶基因SRD5A高表达状态有关[18]。

由上可知，非选择性抑制Ⅰ型及Ⅱ型5α 还原酶不仅可减少D4Abi向5αAbi转化，保留D4Abi重要的生物学活性，同时可抑制T向DHT转化，限制雄激素的生物学效能。度他雄胺为非选择性I型和II型5α 还原酶抑制剂，可阻断D4Abi向5αAbi转化，同时抑制DHT的合成。研究显示Abi联用度他雄胺可使患者血清D4Abi浓度上升，提示度他雄胺对Abi的药物疗效可能存在潜在的辅助作用[14]，但其临床疗效尚需进一步研究论证[19]。

三、阿比特龙与其他药物及食物间相互作用

我国mCRPC以高龄患者为主，常存在心脑血管疾病、糖尿病等多种合并症，服用Abi的同时常需同时使用其他药物[20]。由于Abi对肝脏内多种药物代谢酶活性均具有抑制作用，如CYP450、CYP2D6、CYP2C8等，可能对其他药物代谢造成一定影响。CYP2D6是β 受体阻滞剂及胺碘酮的药物代谢酶，有研究显示Abi治疗会增加胺碘酮在体内蓄积，这类患者需要定期行胺碘酮血药浓度监测以达到安全用药的目的；此外CYP2C8是格列吡酮的代谢酶，合用Abi后可能会导致低血糖发生[21]。由于Abi治疗窗较窄，目前治疗指南推荐标准剂量为1000mgQd口服，不同患者由于个体差异可能导致不同药物代谢水平及血药浓度，因此对于部分治疗效果不佳或存在明显副反应的患者可行血药浓度测定以调整合适的用药剂量[10]。

鉴于前期临床试验中所有受试者多在早餐前1小时空腹状态下服药，目前指南推荐晨餐前1～2小时空腹服用Abi1000mgQd。药物使用影响患者饮食习惯是造成生活质量下降及服药依从性差的重要原因之一，因此与食物一同服用Abi对药物代谢及疗效的影响是大家关注的问题。有报道显示在进食含有脂质成分食物后服用Abi会增加药物吸收，同时提高血药浓度及增加药物代谢AUC面积，其中Abi同低脂及高脂食物服用后2小时后血药浓度分别是空腹状态下的5倍和10倍[22]。一项研究显示低剂量Abi（250mg）同低脂早餐服用相对标准剂量组（1000mg）空腹服药患者PSA下降水平更为显著，提示低剂量Abi使用不仅可为患者节省医疗费用，同时非空腹服药能增加患者依从性及满意度[23]。但这些研究病例量较少、随访时间短，研究结局主要在检验指标方面，较少关注患者症状缓解情况及影像学变化，且远期治疗效果尚不明确，可作为Abi个体化用药的探索方向之一。

四、阿比特龙药物代谢调控策略在前列腺癌治疗中的展望

前列腺癌是多种因素共同作用的结果，但目前认为雄激素及AR相关通路的持续激活仍是前列腺癌发生及进展的主要因素，且雄激素剥夺治疗仍是核心的治疗方式[24]。研究发现CRPC患者前列腺癌组织中AR受体及相关通路仍处于活跃状态，导致肿瘤组织生长及疾病进展[25]。Abi通过阻断雄激素合成关键酶CYP17A1理论上能完全阻断雄激素合成，但绝大部分治疗有效的患者后期仍会发生药物抵抗，其机制除AR扩增、AR变异体形成、类固醇激素合成关键酶基因AKR1C3表达上调等因素外[26,27]，Abi药物自身代谢亦发挥着重要的作用，通过采用特异性的3βHSD1抑制剂及非选择性的5α 还原酶抑制剂有望进一步提高Abi治疗效果及延长有效时间。另外，研制具有稳定性更高且不被5α还原酶代谢的D4Abi小分子药物可进一步提升治疗效果。目前Abi使用仍参照前期临床试验联合应用ADT，由于Abi可完全阻断雄激素合成，因此关于使用Abi药物后ADT治疗策略调整及减少副反应等方面仍需进一步进行探索，以达到治疗费用及疗效的最优化。关于Abi与多西他赛的使用次序目前已有研究证实两者先后使用在治疗效果及无病情进展生存时间方面并无显著差异[28]；而对于恩杂鲁胺抵抗的mCRPC患者使用Abi治疗时效果并不理想[29]，因此针对mCRPC现有的几种治疗药物的使用次序，对患者远期预后的影响需进一步研究论证，以制定合适的治疗方案。

综上所述，Abi是mCRPC治疗中主要且有效的药物之一，进一步提升Abi的疗效和有效时间、减少药物相关副反应及药物成本是当前需攻克的问题之一。通过Abi代谢通路可知特异性的抑制3βHSD1及5α 还原酶是提高Abi效果及延缓药物耐受的潜在探索方向。此外，根据药物代谢特点及患者具体情况个体化使用药物仍需进一步研究。