慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征治疗进展

赵呈昀 安瑞华

哈尔滨医科大学附属第一医院泌尿外科（哈尔滨 150006）

慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome,CP/CPPS）即美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)分类系统中的Ⅲ型前列腺炎，是泌尿男科门诊最常见的疾病之一，该病在世界范围内发病率约为2.2%～16.0%[1]，在我国一项针对4315名40岁以上男性的调查显示，高达25.3%的人曾被诊断过CP/CPPS[2]。该病的病因机制尚未明确，病程迁延不愈，影响患者的生活质量，带来身体和心理上的各种问题，但由于无法确定病因及发病机制，长久以来有关本病的治疗手段繁多却缺乏统一的标准，鉴于其临床表现的异质性以及与其他器官系统之间体现出的联系，2008年NIH下属的美国国立糖尿病、消化及肾病研究院（NIDDK）建立了慢性盆腔痛的多学科研究网（MAPP Research Network），引导更多的学科参与对本病的合作研究，以便于对其定义和治疗标准进行更新和完善。近年来Shoskes等人[3]提出了UPOINT表型分类系统，随着研究的深入,该分类用于指导治疗的作用逐渐体现出来，具有良好的应用前景。

一、药物治疗

（一）传统的常用药物

由于能够缓解下尿路症状 (Lower Urinary Tract Symptoms,LUTS)，α 受体阻滞剂是临床中最常用于本病的药物[4]。有关α 受体阻滞剂的疗效，不同文献中给出的答案各不相同[5]，究其原因，一方面可能因纳入研究的病例具有异质性所致，α 受体阻滞剂更适用于缓解CP/CPPS患者LUTS症状，而部分临床试验在纳入患者时并未对临床表型进行细分；另一方面可能由于部分试验的疗程不够长，Magistro等[6]建议α 受体阻滞剂治疗CP/CPPS时疗程应至少3个月。需要注意该药的不良反应，如体位性低血压、眩晕，坦索罗辛可导致射精障碍，而非选择性α1受体阻滞剂如多沙唑嗪可避免这一副作用。另一类常用于本病的药物是抗生素，虽然没有细菌感染的证据，抗生素对部分患者也有效，以往猜测可能是因存在非细菌性病原体如支原体、衣原体、阴道毛滴虫、念珠菌等，但近期Wu等人[7]采用高通量测序对患者尿道分泌物及前列腺液进行研究发现，上述病原体的检出率很低，但患者尿道中的微生物存在种群失衡，这与之前Shoskes等人的研究结果一致[8]，提示或许另有非细胞微生物参与了本病的发展过程。抗生素能使某些患者症状缓解的另一原因，可能因部分抗生素同样具有内在抗炎效应，如喹诺酮类能够降低IL-6和IL-8的分泌以及降低单核细胞的活性[9]，大环内酯类能对前列腺组织中的肥大细胞起到抑制作用[10]。非甾体抗炎药（NSAIDs）在国外作为传统3As疗法的一部分[11]，关于其疗效仍缺乏大规模的临床试验数据，动物实验表明在塞来昔布、双氯芬酸、布洛芬、萘普生四种NSAIDs中塞来昔布穿透前列腺包膜的能力最强[12]，但Zhao等[13]的试验结果表明塞来昔布的疗效只体现在治疗过程中，停药后症状迅速复发，同时NSAIDs长期服用的副作用不容忽视，故塞来昔布可能仅适用于短期发作的控制。

（二）关于新药的探索

对药物治疗手段的尝试仍在不断进行中。神经调节药物在之前已开始应用于CP/CPPS的治疗，包括止痛药物如加巴喷丁、普瑞巴林，以及抗抑郁药等，其中加巴喷丁已被证实比普瑞巴林疗效更好[14]，而另一项关于抗抑郁药物疗效的比较中，126名患者被分为三组，采取度洛西汀和舍曲林分别与多沙唑嗪联用、以及单用多沙唑嗪组治疗，6个月后度洛西汀组的美国国立卫生研究院慢性前列腺炎症状指数（NIH-CPSI）评分、简化McGill疼痛问卷、医院焦虑量表评分均优于其他两组[15]。他达拉非作为磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5i)的一种，以往被用作治疗勃起功能障碍，近期有小样本的临床试验证实了每日口服低剂量（5mg）他达拉非的疗效[16]，其可能更适合伴有性功能障碍的CP/CPPS患者。番茄红素因其抗氧化能力和保护前列腺的功效而著称，在慢性前列腺炎大鼠模型中同样发现番茄红素能够减轻炎症反应和氧化应激，机制可能是在上调转录因子Nrf2的磷酸化的同时抑制了MAPKs信号通路和转录因子NF-κB的磷酸化[17]。黄酮类化合物是一类低分子天然植物成分，广泛存在于自然界中，具有抗炎、抗氧化、抗癌以及保护心血管等多种功效，一项纳入11项研究、共975名受试者的meta分析证明了包括槲皮素、花粉在内的多种类黄酮化合物可显著改善CP/CPPS患者的NIH-CPSI评分[18]。另一种天然成分白藜芦醇也在慢性前列腺炎大鼠模型中展现出了良好的疗效，其机制可能是通过作用于TGF-β/Wnt/β-catenin信号通路进而抑制了由肥大细胞引起的逼尿肌纤维化[19]，也有动物实验发现白藜芦醇能够降低前列腺内的促炎因子IL-1β、IL-8、TNF-α，并提高抗炎因子IL-6、1L-10水平[20]。目前仍缺乏有关白藜芦醇治疗CP/CPPS的临床试验。抗纤维化药物吡非尼酮在弗氏佐剂诱导的慢性前列腺炎大鼠模型中展现出了抗炎和抗氧化作用，值得进一步研究[21]。

值得一提的是，最近Franco等[22]进行了一项纳入99项RCT、共9119名男性患者的循证医学研究后认为，现有大部分文献的证据等级仍不足以证明那些传统药物在单独应用于治疗CP/CPPS时的疗效，从侧面印证了Nickel等人[6,23]的观点，即多模式治疗是未来发展的方向。但考虑到该作者检索文献的局限性，中药的疗效仍然值得期待，且相较始终致力于“靶向化治疗”的西药，中医的整体性思维在治疗此类疾病时或许更有优势。

（三）中药治疗

在传统西药屡屡受挫的同时，中医在治疗CP方面呈现出百花齐放的趋势。中医认为本病属“精浊”、“白浊”等范畴，与肝、脾、肾、膀胱相关，病机多为复合因素如湿热、气滞、血瘀、正虚等因素交叉所致[24]，早在UPOINT表型出现之前，中医就以辨证论治作为本病的指导策略，针对不同证型采取不同治疗方法。秦国政等[25]从疮疡理论出发对患者进行多中心的辩证论治，接受治疗的患者NIH-CPSI积分、中医证型积分、EPS中WBC数目均获明显改善。周少虎等[26]采用多中心、开放性，自身前后对照的临床研究方法，采用口服前列舒乐颗粒治疗66例肾脾双虚及气滞血瘀证的慢性前列腺炎患者，经过6周疗程后患者NIH-CPSI及中医证候评分显著降低。张春和等[27]将90例慢性前列腺炎湿热瘀滞证患者随机分为治疗组60例，对照组30例，治疗组口服舒泌通胶囊治疗，对照组口服前列解毒胶囊，经过4周（1个疗程）后观察，治疗组的总有效率、NIH-CPSI评分、前列腺液中卵磷脂小体及白细胞计数改善均优于对照组，其中排尿症状评分（CPSI-U）的改善尤为显著。

二、物理治疗

鉴于传统疗法的疗效并不确切，许多患者已经转向其他替代疗法。多年来有关CP/CPPS的物理治疗方案层出不穷，包括生物反馈、热疗、磁疗等，疗效和副作用均存在争议。根据Franco[28]等人在近期进行的一项针对非药物治疗手段的大规模系统综述，目前物理治疗循证推荐等级相对较高的是体外冲击疗法（Extracorporeal shock wave therapy,ESWT）和针灸，近几年的研究也多集中于此。

相较于体外冲击碎石术，体外冲击疗法在应用于CP/CPPS时采用更低的能量密度，能够发挥独特的生物效应。以往的临床试验对ESWT疗效的评价局限于12周内[29]，在近期的随机对照试验中随访时间被延长至12个月，疗效依然显著[30]。ESWT可分为聚焦ESWT和放射状ESWT两种类型，两者之间相对而言后者的痛苦更小，覆盖面更广[31]，但近年有关ESWT的文献多以前者为主。Zhang[32]等人进行的一项有关放射状ESWT的临床试验中，对照组采用α 受体阻滞剂(坦索罗辛0.2 mg/d)和NSAIDs(塞来昔布200 mg/d)的药物组合，结果显示经放射状ESWT的治疗效果更好，治疗结束后3个月复发率更低，且未引起任何不良反应。

有关针灸治疗作用的机制目前还没有统一的理论[33]，但其对CP/CPPS的远期治疗效果已逐渐被证实。一项纳入6项研究、共310名患者的单臂meta分析表明，在针灸疗程停止至少6个月后仍有68.4%的患者没有出现症状反弹[34]。基于Qin等人[35]对针灸疗法进行的剂量-反应关系meta分析，笔者认为对针灸有效的患者可采取定期、足疗程治疗，每次疗程进行至少6次针灸。刘安国[36]等将三阴穴开发为针刺治疗CP/CPPS的靶点，相比于采用指南中传统穴位（中极、关元、三阴交、阴陵泉、秩边）的对照组，获得了更显著的疗效。针灸在我国具有得天独厚的优势，值得在临床推广应用。

三、手术及介入治疗

一项针对322名CP/CPPS患者和341名非患者的病例对照研究显示，包皮长度和CP/CPPS患病几率之间存在关联，其机制可能是由于包皮内的病原体和树突状细胞之间的相互作用，激活了T细胞及其介导的自身免疫反应[37]，Zhao等人[38]将774名患者随机分组，观察组384人接受了包皮环切术、抗生素、抗炎药和α 受体阻滞剂药物治疗，对照组390人仅采用相同的药物治疗，三个月后包皮环切组的NIH-CPSI总分和3个单项得分均明显低于对照组。他们认为包皮使龟头更敏感，可能是导致NIH-CPSI疼痛评分升高的原因之一，同时包皮使排尿过程中形成湍流，可能增加了下尿路压力，形成前列腺内反流，导致下尿路症状的发生。机器人前列腺切除术可以选择性避开重要血管神经，具有并发症少的优点。Chopra[39]等人对4名患有难治性CP/CPPS的患者采用了机器人前列腺根治术治疗，术后平均随访34个月，患者的症状明显减轻，部分患者术后出现性功能障碍，可能与术者操作水平有关。

在以往的研究中，疼痛触发点注射多被用于治疗女性慢性盆腔痛，近期Shoskes等[40]调查了37名接受触发点注射局麻药治疗的男性患者，这些患者均具有疼痛症状且既往对盆底理疗反应不佳，治疗结束3个月后完成随访的34人中有18人NIH-CPSI评分下降超过6分。另一项使用经尿道前列腺内注射肉毒毒素的前瞻性对照研究在43名患者中显示出对CP/CPPS的短期疗效，但当疗程延长至9～12月时症状出现了反弹[41]。

四、位于其他器官系统的潜在治疗靶点

除了典型的泌尿系统症状外，CP/CPPS的发展过程、临床表现似乎总是和其他器官系统的慢性疾病存在着联系[42]。为此，在美国国立卫生研究院慢性盆腔痛的多学科研究网（MAPP Research Network）的协调下，来自世界各地、各个学科的研究人员对CP/CPPS与身体各个器官系统的联系展开研究，以便制定全新的治疗策略。近期的研究中已将治疗目标延伸到泌尿系统之外的器官。

胃肠道和泌尿系统的神经具有同源性，而CP/CPPS的症状与消化系统之间也存在着某些不确定的联系。Bartoletti等[43]在一项纳入了764名患者的多中心病例对照研究中发现，50%的患者同时伴有肠道症状如直肠功能紊乱、频繁便秘或腹泻、饭后腹胀及消化不良等。Shoskes等人[44]发现，CPPS患者肠道微生物群的多样性明显降低，肠道微生物群可能成为CPPS的潜在治疗靶点。有研究人员尝试使用利福昔明和益生菌联合治疗合并肠易激综合征的CP/CPPS患者，使胃肠道症状和NIH-CPSI评分均得到了明显改善[45]。

中枢神经系统与本病的相关性在近些年也逐渐被发掘出来。Kutch等人[46]对28名患有CP/CPPS的男性和27名年龄匹配的健康男性对照组进行了静息态功能磁共振成像扫描，比较发现两组的骨盆运动与后岛叶之间的功能连通性存在显著差异(P＜0.05)，而岛叶恰好与疼痛及疼痛相关情绪的信息传递有关。近期一项小型的前瞻性研究报道了反复经颅磁刺激的疗效，11名受试者中有9人治疗反应为阳性，疗效主要体现在疼痛症状的缓解[47]，提示研究人员或许可以将目光转向中枢神经系统。

五、UPOINT表型分类系统的应用进展

传统用于评估CP/CPPS的NIH-CPSI评分囊括了疼痛、排尿症状、生活质量三个方面，但随着研究的深入，研究者发现CP/CPPS的症状远比这些要复杂。同时现有的证据表明单一手段治疗的效果并不理想，Magistro[6]等人总结了现有大部分治疗方法后认为，没有一种单独的治疗手段能够取得明显疗效，而临床中同一治疗手段对不同表现的患者疗效也往往不同[23]，在此环境下UPOINT表型分类系统应运而生[3]，将CP/CPPS按照临床表现分成6类：U(排尿症状，Urinary symptoms)，P(社会心理症状，Psychosocial)，O(器官特异性症状，Organ specific)，I (感染，Infection)，N (神经/ 系统性症状Neurological/systemic)，T(疼痛，Tenderness)，各表型有与之相对应的治疗手段，若同时具有两个以上表型可采用多模式联合治疗。Nickel[23]认为，应该停止设计使用单一治疗手段、对所有表型的患者进行“一刀切”的临床试验，转而对面向特定领域的个性化治疗、多模式联合治疗进行研究。在Guan等[48]进行的一项前瞻性研究中，对来自中国的140名患者使用UPOINT表型分类系统协助治疗，并且其中的111人接受了至少两种治疗方法，6个月后75%的患者NIH-CPSI评分下降了6分以上。提示UPOINT在评估疾病严重程度和治疗效果方面不亚于NIH-CPSI评分系统，但其指导治疗的作用更胜一筹。

UPOINT系统也有其不足之处：①按照生物标记物分类显然要比临床表型分类更有说服力，但限于目前对该病的病理生理机制仍然缺乏了解，未来还需要进一步研究，从病因、病理机制上对该分类系统进行完善。②CP/CPPS患者中性功能障碍者并不少见，有关是否将性功能障碍表型纳入其中仍存在争议，因部分学者认为性功能障碍由心理因素引起，而非疾病本身的症状。③各个表型的治疗手段并不完善，需要更多的临床实践支撑，以进行填充。

六、小结

CP/CPPS难以治疗，但并非束手无策，现阶段的治疗策略应避免强求治愈，而是以提高生活质量为目标。在研究治疗手段时可拓宽视野，不必局限于泌尿系统，运用整体化思维，积极寻求跨学科的合作。同时进一步推广UPOINT分型系统在临床中的应用，并将其逐渐完善。在未来的临床试验设计中应改变以往将所有CP/CPPS患者一概而论的纳入方案，代之以症状为导向，为患者量身定制个性化、多模式的治疗计划。