COVID-19大流行对男性生殖健康的潜在影响

周 洋 综述 陈 峰审校

重庆市南川区人民医院泌尿外科（重庆 408400）

2020年2月11日，WHO宣布新冠肺炎被正式命名为“COVID-19”，国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组（CSG）将新冠病毒正式命名为SARS-CoV-2。1月后，COVID-19传播到大流行病水平，截至2021年3月7日，全球累计确诊COVID-19共115967664例，累计死亡2579775例，病死率2.22%[1]。SARS-CoV-2与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）共享约80%的氨基酸序列[2]，这两种病毒均使用跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）和受体血管紧张素转换酶2（ACE2）感染宿主细胞。除了肺，ACE2还可以在许多组织中表达，包括心血管系统、胃肠道、肝脏、肾脏及睾丸等。且在COVID-19患者中观察到这些器官的损害[3-5]。男性COVID-19感染者患病率及死亡率较高，研究显示，男性是COVID-19患者病情发展的重要因素[6]。且已出现COVID-19对男性生殖健康影响所导致的相关疾病[7]。根据目前相关研究，现对COVID-19大流行期间对男性生殖健康的潜在影响作一综述。

一、COVID-19大流行对男性生殖健康的影响

（一）SARS-CoV-2感染男性生殖系统的分子基础

睾丸具有生精和内分泌功能。血液-睾丸屏障（BTB）为成熟的精子提供了免疫微环境。睾丸细胞之间都具有高度整合的协同作用，以确保男性生殖健康。SARS-CoV-2和SARS-CoV共享共同的刺突（S）蛋白。SARS-CoV-2对靶细胞的内吞作用取决于S蛋白对血管紧张素转换酶2（ACE2）受体的识别[8]。在睾丸内，ACE2主要在Sertoli细胞（SC），Leydig细胞（LC）和精原细胞中表达[9]。ACE2在睾丸中的表达随年龄而变化，并且在30多岁的男性中ACE2的表达最高[10]。因此，睾丸可能是SARS-CoV-2的潜在靶标，可能对男性生育能力产生不利影响。细胞的病毒感染需要辅因子，例如TMPRSS2蛋白，它通过引发S蛋白在促进SARSCoV-2的进入人体组织中起着至关重要的作用[11]。尽管精原细胞和精子表达TMPRSS2，但在睾丸细胞中未观察到ACE2、TMPRSS2同时高表达[12]。鉴于ACE2和其他辅因子在睾丸中的共同表达水平较低，SARS-CoV-2通过ACE2直接感染睾丸细胞的可能性仍然很低。根据目前的证据，暂不能得出SARS-CoV-2通过与ACE2或其他受体相互作用直接感染睾丸细胞的结论。

（二）SARS-CoV-2对睾丸的影响

对急性期死亡的COVID-19患者的睾丸样本进行检测，未发现到SARS-CoV-2病毒[13]。而另一项研究报道，该病毒可以在包括睾丸在内的多个器官中被检测到，并出现生殖细胞的减少和不同程度的损伤[14]。最近的研究，从12例死亡的COVID-19患者中检测睾丸样本，仅在一名病毒载量高的患者中检测到该病毒。SARS-CoV-2病毒不存在于生精小管中，仅存在于间质中，目前尚不清楚该病毒是否来自血液的感染[15]。但病毒是否可以存在于睾丸中并不完全取决于病毒感染。在其他情况下，病毒可能会进入并破坏睾丸组织，包括高病毒载量，局部炎症，高热和不完善的BTB。因此，不能排除SARS-CoV-2直接破坏睾丸的可能性，但是在没有高危因素的轻度COVID-19患者中，这种可能性似乎很小。

在COVID-19患者中睾丸发生了类似睾丸炎的组织病理学改变，来自10个尸检中的2个睾丸样本，发现不明原因的睾丸炎[16]。在两份单独的报告中，12例死于COVID-19的患者中，有6例和11例观察到与睾丸炎一致的组织病理学变化[7,15]。这些包括生精小管的炎性损害，间质性水肿，充血，炎性细胞浸润和红细胞渗出。还观察到生精小管变薄，间质中LC的数量减少，SC肿胀，空泡化和胞质稀疏，细胞从基底膜明显脱落。此外，有8名患者的精子发生程度不同，并伴有精子发生低下，成熟停滞和轻度肾小管透明质酸化[15]。上述研究在确诊睾丸炎的睾丸样本中均未检测到SARS-CoV-2病毒，考虑是炎症而并非直接的病毒感染引起了组织病理学。因此，我们推测由SARS-CoV-2引起的细胞因子风暴在睾丸炎中起关键作用。严重感染的COVID-19患者血浆细胞因子水平较高，包括IL-2，IL-6，IL-7，IL-10，TNF-α和MCP-1[17-18]。与病毒感染不同，IL-6和TNF-α等细胞因子会积极破坏BTB的完整性[19-20]。当发生高细胞因子血症时，细胞因子可能会通过BTB并在生精小管中引起炎症。这与先前的研究表明自身免疫性睾丸炎的发病机制涉及IL-6对BTB的破坏是一致的[21]。此外，炎症会增加病毒进入睾丸的可能性，在病重、病危患者的睾丸中检测到SARS-CoV-2也就不足为奇了[14]。

（三）SARS-CoV-2对下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴功能的影响

睾丸分泌的雄激素对于维持男性特征至关重要。男性性激素的合成涉及HPG轴。受损的LC会减少雄激素分泌，进而通过垂体反馈，并可能导致T降低和LH升高。研究表明，垂体嗜酸性细胞（主要分泌生长激素和泌乳素）中检测到SARS-CoV RNA，感染患者的腺垂体内分泌细胞功能受到了不利影响[22]，但不能充分说明垂体嗜碱性细胞（主要分泌促性腺激素、促甲状腺激素和促肾上腺皮质激素）也受到影响。尽管文献记载不足，但也有人提出了COVID-19对下丘脑和垂体的可能作用[23]。下丘脑和垂体功能障碍不仅影响性激素，还影响有助于维持正常性功能的其他激素和肾上腺素[24]。异常的性激素水平可能归因于HPG轴上多个目标的影响。

先前的研究报道，感染SARS-CoV的男性患者的黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、催乳素（PRL）升高，而雌二醇（E2）、孕酮（P）和睾丸激素（T）血浆水平降低[22,25]。在一项针对45名男性COVID-19患者的队列研究中，分别有68.6%和48.6%的患者T和双氢睾酮水平较低[26]。与缓解期患者相比，重症监护（或已故）的31名男性具有较高的LH，较低的总T和游离T，这表明重症患者性腺功能减退[27]。上述表明T水平与炎症因子之间呈负相关。一项包含119名患者的回顾性研究，男性患者与对照组相比血清T水平无差异，但LH水平升高，且T/LH比率显著降低。T/LH比值与炎症标志物之间也呈负相关[28]。意大利相关报道，31位COVID-19男性患者中，某些患者在该病发作后发展为低促性腺激素性性腺功能减退[27]。睾丸激素充当内皮功能的调节剂[29]，通过增加抗炎细胞因子（如IL-10）水平和降低促炎细胞因子（如TNF-α，IL-6和IL-1β）来抑制炎症[30]。因此可以假设，睾丸激素水平的抑制可能是男性和女性死亡率和住院率差异很大的原因之一，也可以解释为什么SARS-CoV-2最常感染老年男性。

炎症似乎在SARS-CoV-2对HPG轴的影响中起着至关重要的作用。性腺功能减退状态是永久性的还是暂时性的，至今尚无定论。因此还需要认识到性激素改变对男性生育能力的长期影响。

（四）SARS-CoV-2对ACE2/Ang-（1-7）/Mas受体轴的影响

在男性ACE2/Ang-（1-7）/Mas轴可能通过PI3K/AKT途径激活精子活力[31]。ACE2/Ang（1-7）/Mas轴激活PI3K/AKT信号传导，PI3K/AKT信号可改善氧化应激和炎症。ACE2是ACE的同源物，ACE的主要产物血管紧张素II通过ACE2转化为血管紧张素（1-7），对ACE进行负反馈[32]。血管紧张素-II除了控制血压外，还调节精子的活动和功能[33]。ACE有两种同工型，包括体细胞ACE（sACE）和生发性ACE（gACE）。gACE基因敲除小鼠被证明是不育的，而ACE2基因敲除的小鼠生育能力没有受损[34]。但ACE2降低Ang-II水平的作用可以调节精子的成熟和功能[32]。SARS-CoV-2感染从膜表面降低了ACE2的表达数量及其功能；血管紧张素II转化为血管紧张素（1-7）的功能减退，ACE2/Ang-（1-7）/Mas受体轴出现紊乱，对精子活力和性腺功能产生影响。因此，不能否认COVID-19男性患者潜在的不育症。

（五）SARS-CoV-2引起的发热对精子发生的影响及SARS-CoV-2感染可能形成抗精子抗体（ASA）

睾丸的位置为生殖细胞的发育提供了一个温度低于人体核心温度的环境。但SARS-CoV-2感染通常会伴随发烧等症状和各种炎症过程，并会干扰精子的发生[35]。据报道，从COVID-19中恢复的男性出现精子数量减少或精子DNA片段增多[28]。4名中度感染和发烧患者精子质量受损[36]，但仍未确定是由于炎症还是发烧。精子DNA片段增多会导致生育力下降，胚胎质量差和胚胎损失增加[37]。因此，精子发生受损和继发性生育能力障碍可能是SARS-CoV-2的并发症。

精子上表达的抗原对免疫系统而言是外源的，而ASA可能是由于各种病因如BTB的破坏，睾丸炎和生殖道炎症而形成的[38-40]。如前所述，由病毒感染引起的IL-6可能导致白细胞渗入睾丸间质，从而引起自身免疫应答并形成ASA[41]。荟萃分析显示，ASA会对精子活力和精子浓度产生负面影响[42]。13%的不育病例似乎与高水平的ASA有关[43]。ASA的发展，随后的免疫应答和免疫性不育可能是SARS-CoV-2的并发症。

（六）SARS-CoV-2性传播的可能性

来自三个县的六项小型队列研究[7,13,28,36,44,45]和来自意大利的一例病例报告[46]在轻度受累和处于康复阶段的男性患者的精液样本中未检测到病毒核酸。两项独立研究也报告前列腺液中没有SARS-CoV-2病毒[47-48]。但另一项研究表明[49]，SARS-CoV-2可以进入精液中。在这项研究中，在23例临床康复患者和15例急性期患者中，分别有2例（8.7%）和4例（26.7%）患者的精液中病毒成分呈阳性，与以前的研究形成鲜明对比。但是没有提供详细方法来排除由采样和检测错误引起的假阳性可能[50]。与其他组织相比，精液中病毒RNA的数量少，收集精液的程序容易受到污染。根据现有研究，轻度或恢复期患者中病毒进入精液的可能性非常低。需要进行大型和多中心试验以得出关于精液中是否存在SARS-CoV-2的令人信服的结果，尤其是对于疾病过程早期或无症状的患者。

（七）从COVID-19中恢复的患者的生殖能力可能受到影响

精子的变化，包括生活方式在内的环境影响可以转化为可遗传的信息，这些信息存储在表观基因组和影响子代的配子RNA中[51]。例如，肥胖是具有超重父亲高遗传可能性的表型。在与食欲控制有关的区域中，在接受手术治疗的体重减轻后，观察到了精子DNA甲基化的显著重编程[52]。在代谢紊乱的小鼠模型中，如果给雄性小鼠高脂饮食（HFD），则精子tRNA衍生的小RNA（tsRNA）的表达特征和修饰也会改变。从HFD小鼠注射tsRNA的正常受精卵也发生了代谢紊乱的表型[53]。鉴于SARS-CoV-2的感染期短，且精原细胞自我更新，因此发生转基因效应的可能性较低。

SARS-CoV-2感染对男性生殖的影响通常与SARS-CoV的结果一致。在中度感染和恢复期的患者中已观察到精子发生受损的风险[28,36]。这些异常的持续时间和严重程度及其对子代的潜在影响尚不清楚。因此，进行前瞻性和长期研究对于进一步阐明COVID-19的不良后果将很重要。

二、总结

目前研究初步证实COVID-19大流行下对男性生殖健康的影响。SARS-CoV-2引起的细胞因子风暴在COVID-19对睾丸、性腺的破坏起了主要作用。病毒感染继发的严重炎症可能破坏BTB并引起睾丸炎，形成ASA，不利于睾丸内的精子发生和激素产生。BTB被破坏可能是SARS-CoV-2病毒在睾丸中存在的原因。SARS-CoV-2似乎不可能通过性传播，但需要大量病例样本进一步研究。对于恢复期的患者，生育力评估和孕前咨询很重要。最近对SARS-CoV-2的研究主要集中在病毒的短期并发症和急性期。关于病毒长期并发症（例如男性不育可能性）的研究很少，要更好地了解感染和病理生理机制将需要长期、跨代监测和调查。长期随访研究应有助于验证初步研究，并为辅助生殖技术的需求提供指导。改进的人类雄性生殖实验模型的开发对于确定SARS-CoV-2病毒感染的病理生理学将是有价值的。