PSMA PET在前列腺癌诊疗中的应用及进展

施之恩 齐 隽

上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科（上海 200092）

前列腺癌（Prostate cancer,PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，在美国其发病率已高居第1位[1]。同样地，随着中国人口老龄化的加重，前列腺癌在中国男性恶性肿瘤中的地位也日趋重要。欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）指南指出，超声引导下穿刺活检是确诊前列腺癌的金标准[2]。而盆腔MRI、骨扫描以及经直肠超声等可作为复发病灶的常规检查，但其对于PCa的早期转移及早期复发的检出率却不高，尤其是在PSA仍处于低水平时[3]。CT和MRI对淋巴结转移检查的敏感度仅仅为30%~80%[4]。如果发生远处转移，将无法进行根治性治疗，且预后较差[5]。如果进行了挽救性放疗 （Salvage radiation therapy,SRT），却未在治疗前发现转移灶，也会导致治疗的失败[6]。故及时的发现早期转移与早期复发成为了前列腺癌诊断及后续治疗方案确定的关键点。前列腺特异性膜抗原（Prostate specific membrane antigen,PSMA）标记的正电子发射断层扫描（Positron Emission Computed Tomography,PET）的发展（PSMA PET），为前列腺癌患者的诊疗提供了新的参考，其在原发性前列腺癌，前列腺癌生化复发（Biochemical recurrence，BCR）的诊断及评估中已经在国际上受到重视。

一、前列腺特异性膜抗原（PSMA）

PSMA表达于前列腺癌细胞表面，是一个有效的前列腺癌靶点，因为它的表达会随着前列腺癌细胞发育异常的增加而增加[7]。它由前列腺癌上皮细胞分泌，是一种由750个氨基酸组成的II型跨膜蛋白，其中羧基末端为707个细胞外氨基酸，跨细胞膜段为24个跨膜氨基酸，氨基末端为19个细胞内氨基酸组成[8]。尽管PSMA在正常前列腺，良性前列腺增生组织中也有表达，但在前列腺癌细胞中，其呈现出相较于其它细胞的高表达，是正常细胞的100-1000倍。在晚期和去势抵抗性的PCa中亦具有更高的表达，已有文章证明，其表达量与肿瘤分级具有正相关的关系[9]。而在前列腺之外的其他正常组织中，如膀胱、肾脏、肝脏、食管等组织中只有较低水平的表达[10，11]。

在配体与PSMA结合后，将会启动细胞液内生化循环和细胞内吞反应，转移至前列腺癌细胞内部，这使得标记的放射性示踪剂能够在细胞内聚集，且不会快速降解。这些生物学特性是使PSMA能够成为有效靶点的重要原因。

PSMA的配体主要有三类，分别是含有磷基，硫醇基，尿素基的小分子物质。这类物质分子量小、渗透性强、清除率高，其中又以尿素基团与PSMA亲和力最强，能够在注射后短时间内成像[12]。可用来标记配体的放射性核素有很多种，包括11C、18F、89Zr、64Cu、86Y，123I、99mTc、111In和68Ga等。目前最热门的为68Ga-PSMA[13]。近年来，用18F对PSMA配体进行标记的研究越来越多，因18F的产量远大于68Ga，显像的质量要更好，故18F的研究将是PSMA研究中的一个重要方向。

二、PSMA PET在前列腺癌中的应用

PSMA PET的结果与病理组织切片的PSMA染色结果一致，这使得我们能够应用PSMA PET精准定位癌灶的分布[14，15]。

（一）PSMA PET对原发性前列腺癌的评估及风险分层

多参数MRI（mpMRI）作为前列腺癌的评估工具已被广泛接受。但其对于显像方法与研究人群的不同，有着较大的差异，且往往受限于放射科医生的水平，其灵敏度和特异性的范围可以分别在22-85%和50-99%之间。因此，临床上仍然需要更佳的成像方法来更准确地识别PCa。国际上已有多项研究表明PSMA PET/MRI相较传统影像学能够更准确的诊断原发性前列腺癌的发生与分期[16，17，18，19，20]。将MRI与PET的NM分期结合的PET/MRI，能够有效的显著提高原发性前列腺癌的中高危患者诊断特异性[16]。Eiber等人比较了mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI在原发性前列腺癌中的应用，在该研究中，53名中高危患者的mpMRI和68Ga-PSMA PET/MRI检出率分别为66%和98%，且68Ga-PSMA PET/MRI较mpMRI的检测效能要明显更好（曲线下面积，area under the curve，AUC:0.88vs0.73；P<0.001）[17]。同样是相较于mpMRI，68Ga-PSMA-617 PET/CT的诊断准确度要优于mpMRI，SUVmax值越高，提示肿瘤的分级及危险因素等级越高。李宇[21]等人在一项104例患者的研究中（前列腺癌68例，良性前列腺增生36例），表明68Ga-PSMA-617 PET/CT与多参数MRI检查诊断前列腺癌的敏感性为分别为95.59%(65/68)，91.18%(62/68)；特异性分别为88.89%(32/36)，63.89%(23/36)。而18F-氟代脱氧葡萄糖、11C-胆碱等一系列非PSMA特异性的PET/CT分子探针的问世,对于前列腺癌病灶的检出率得到了一定的提高[22,23]。但其检测敏感性和特异性因受到激素依赖性、肿瘤本身（大小、位置、分级）、血清PSA水平等因素的影响[24],并不利于早期肿瘤的检测。Afshar-Oromieh对37例患者研究表明，当PSA水平较低时，68Ga-PSMA PET/CT相对于18F-胆碱PET/CT有更高的检出率[25]。

初诊时的前列腺癌风险分层有利于疾病个体化治疗方案的确定。目前准确的风险分层仍是前列腺癌管理中的一个临床难题。近来有研究发现，在活检及根治性术后标本中，存在高PSMA表达的患者，其具有更高的术后复发风险。将PSMA表达分为4级（无，低，中，高），其对应的5年无复发率分别为88.2%、74.2%、67.7%、26.8%[26]。因高PSMA表达患者预测复发风险将增加至3倍，故该文章认为初诊时PSMA的表达是前列腺癌患者的一个独立预后因素，提出可将PSMA监测用于前列腺癌患者的结果预测与治疗方案的制定。

有研究者对于初诊患者68Ga-PSMA-617 PET/CT的应用时机进行了探究。该文章中推荐Gleason评分为8-10分、T分期为3-4、N分期为1的初诊前列腺癌患者，尤其是在PSA≥37ng/mL时，应行68Ga-PSMA-617 PET/CT检查，有助于尽早判断患者是否存在远处转移以及精准分期，有助于个体化治疗方案的制定[27]。

（二）PSMA PET对前列腺癌转移灶的评估：

PSMA PET对于寻找前列腺癌的转移灶具有重要的意义。指南建议中、高风险的前列腺癌患者进行分期检查。前列腺癌最常见的转移部位为淋巴结和骨，有时可见内脏转移。MRI与CT可进行淋巴结及内脏转移的评估，但以形态学为基础的MRI与CT，无法检测到较小的转移淋巴结[28]。PSMA PET/CT与PSMA PET/MRI的应用，大大提高了检测淋巴结转移的特异性（98%~99%）与灵敏度（66%），并且检出率随着分级的提高而表现出上升的趋势[29,30]。其中Maurer[24]等人的一项130例中高危患者的研究中，患者均接受PSMA PET/CT或PSMA PET/MRI的检查，发现PSMA PET对盆腔淋巴结转移病灶的检出率为95.2%，远高于仅用CT与MRI。骨扫描可进行对骨转移的评估，而骨退行性变会使骨扫描的特异度降低[31]。Thomas Pyka等的研究表明，将骨转移患者3月内的68Ga-PSMA PET/CT与骨扫描结果相比较，68Ga-PSMA PET/CT相较于骨扫描能够发现更多的骨转移灶[32]。在宋伟等[33]人的一项73例的患者研究中（骨转移32例，无骨转移41例），68Ga-PSMA-617PET/CT检查发现骨转移32例，99Tcm MDP骨扫描诊断骨转移31例。两者的敏感性分别为100.0%(32/32)和90.6%(29/32)，特异性分别为100.0%(41/41)和95.1%(39/41)。且在该研究中，在同一患者身上，68Ga-PSMA-617PET/CT常能够发现更多的转移灶。近年来越来越多的研究都表明了68Ga-PSMA-617PET/CT在骨转移的检出率上，是优于骨扫描的[34]。一项基于前列腺癌患者转移病灶的研究，Domachevsky等人认为在病灶个数检出中68Ga-PSMA PET/CT和68Ga-PSMA PET/MRI之间存在良好的一致性（63 vs 61），仅有两处骨病变被68Ga-PSMA PET/MRI漏诊[35]。而Eder的一项研究同样表明，68Ga-PSMA PET/CT和68Ga-PSMA PET/MRI在淋巴结与骨转移灶的结果上具有良好的一致性，但68Ga-PSMA PET/MRI的检出率要高于68Ga-PSMA PET/CT（16%vs8%）[36]。

故PSMA PET/CT与PSMA PET/MRI对淋巴结、骨转移的检出都具有相当的作用，对于个体化治疗方案的改进起着重要的辅助作用。PSMA PET与mpMRI的联合应用，对于提高肿瘤转移灶的定位的准确性也起到了一定帮助，两者分别从细胞代谢与解剖学的角度进行分析，提高了转移灶的检出率。

（三）PSMA PET诊断前列腺癌的复发

生化复发的前列腺癌是前列腺癌治疗中的一个难题。30%~50%的患者存在根治术后复发的情况[37]。而其中约有50%的患者存在局部复发，区域淋巴结转移，远处转移。PSMA相关的小分子探针对PCa术后生化复发检测有非常好的效果。Afshar-Oromieh与其团队完成的一项拥有1007例患者的回顾性研究显示，前列腺癌复发总的检出率为79.5%[38]。2011-2014年期间，他们完成了319例根治性治疗后的患者检查，其中226例患者接受过根治性前列腺切除术，其样本中，血清PSA值的中位数为4.6ng/ml，并且不高于0.5 ng/ml的患者达到50%。82.8%的患者至少发现一处阳性病灶，随着PSA水平的升高，检出率也相应升高，当PSA≤0.5 ng/ml时，检出率为48.1%，而当PSA达到20.0 ng/ml以上时，检出率为100.0%。该研究中同样表明了68Ga-PSMA-PET/CT阳性信号的病理组织与病理学结果具有高度的一致性[25]。Von Eyben的一篇收录了9篇文献的Meta分析，进一步证实了PSMA PET/CT在BCR患者中的作用，其总检出率为82%(615/755)，其中局部复发、盆腔淋巴结转移、器官转移、多部位复发或远处转移分别为10%、22%、13%、36%[39]。近期另一项Evangelista团队所做的meta分析中，PSMA PET/MRI的合并检出率为81.8%(95% confidence interval CI，72.4-88.4)[40]。

随着近年来PSMA的兴起，越来越多的研究证明了PSMA PET对于前列腺癌复发诊断的价值。Demirkol与其团队[41]的一项研究显示，当PSA>2 ng/ml时，68Ga-PSMA PET/CT的结果均为阳性，认为其对于盆腔淋巴结以及微小的骨转移灶的检出具有更高的灵敏度。Ceci[42]的研究结果显示68Ga-PSMA PET/CT的总检出率为74.2%，检出率同样证明与PSA水平呈正相关。在近期的一项前瞻性研究中，Fendler等[43]表明68Ga-PSMA-11 PET对复发性前列腺癌位置的诊断具有较高的阳性预测值（Positive predict value，PPV）、检出率。635名患者通过组织病理学证实的68Ga-PSMA-11的PPV为0.84(95%CI,0.75-0.90，n=87)，通过综合参考标准证实的68Ga-PSMA-11的PPV为0.92(95%CI,0.88-0.95，n=217)。68Ga-PSMA-11可以确定75%患者的复发位置。当PSA<0.5ng/ml时，检出率为38%，而当PSA水平>2 ng/ml并且≤5 ng/ml，检出率为86%，PSA水平>5 ng/ml时，检出率为97%。Schwenck等人研究表明，在BCR患者中，68Ga-PSMA PET/CT和11C-胆碱PET/CT淋巴结转移灶的检出率分别为94%和71%，骨转移病灶的检出率分别为98%和64%[44]。而Felipe等的68Ga-PSMAPET/CT检测PCa术后复发检出率为70.4%，而这部分患者中，约有68.75%的患者并未在其它传统影像学手段下检出[45]。Grubmüller等人的一项研究中，68Ga PSMA PET与仅用CT或MRI进行成像比较，研究中对117例BCR患者进行评估，这些患者分别接受了68Ga PSMA PET/CT（n=46）或PET/MRI（n=71），检 出 率 为85.5%（100/117），平均PSA为1.04ng/ml，且在67例CT或MRI阴性的患者中发现了PSMA阳性病变，约75%的患者改变了治疗策略，如13例（26%）采取了挽救性淋巴结清扫和30例（60%）行PSMA PET引导的放疗[46]。PET/MRI对前列腺癌复发的检出率很高，即使PSA水平处于<0.5ng/mL时，仍有25%的盆腔外转移及10%的局部复发可以被发现[47]。近期Joshi的一项研究中对30例BCR患者（PSA中位数0.69ng/ml）进行了评估，检出率为70%（21/30），而病灶个数检出为42vs26，高于常规检查，其研究同时表明当PSA较低时，PSMA PET/MRI表现出明显更高的检出率[48]。PSMA PET/MRI与PSMA PET/CT相比较时，已有多项研究报道这两种成像方式间结果一致性好，而PET/MRI可能拥有更高的准确率，这几项研究的结果分别为（99%vs 92%，93%vs 78%，100%vs 99%）[49,50,51]。

综合上述研究结果我们可以发现，PSA水平是影响68Ga-PSMA PET/CT及PET/MRI前列腺癌复发灶检出的重要因素，且检出率随PSA水平的增高而增高，而在PSA水平 较低时，PSMA PET结合CT或MRI仍然拥有相对其它手段较高的检出率。而同时，相较于MRI、CT、骨扫描等传统影像手段，PSMA PET/CT及PSMA PET/MRI对复发病灶检出的敏感性及特异度都有着较大的优势，尤其对不易检出的小体积和隐匿性转移灶，PSMA PET是更加有效的成像工具。

三、基于PSMA的核素治疗与治疗后PSMA PET评估

雄激素剥夺治疗（androgen-deprivedtreatment，ADT）是临床上成熟的前列腺癌患者的主要治疗手段，但近年来研究表明，在治疗过程中，近乎所有患者都会对ADT产生耐药，而发展成去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）[52]。前列腺癌是对放疗敏感的肿瘤，且癌细胞大量表达PSMA以及PSMA小分子抑制剂的发展，这些条件使得PSMA配体偶联放射性核素治疗前列腺癌迅速成为了热点。目前用于PCa放射性治疗的核素主要包括131I、90Y、177Lu，而其中又以177Lu的发展最具前景，因177Lu-PSMA具有骨髓抑制性低、生物稳定性更强等优点。有多个研究已经证实，177Lu-PSMA能使患者PSA水平明显下降约50%，且在研究中同时指出，相较于阿比特龙、多西他赛、恩杂鲁胺等治疗常引起的不良反应而言，177Lu放射治疗后的患者少有明显的不良反应，且程度 更轻[53，54，55]。Rahbar等[56]研究发现177Lu放射治疗可以提高转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的总生存率。

而目前对于核素治疗后的疗效评价尚无统一标准。目前国际通用的实体肿瘤评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,ReCIST）,仍存在未解决的问题。为此，标记放射性物质，通过对PET/CT显像参数进行分析，得到了一种新的评估标准-PET/CT实体肿瘤评价标准。而以PSMA配体作为示踪剂的PSMA PET/CT,在这个评价标准中，有着更好的应用前景。Heinzel等[57]研究表明，可采用68Ga-PSMA PET/CT评估177Lu治疗后反应，灵敏度约为85%，特异度约为60%。除68GA-PSMA以外，18F-PSMA也开始应用于评价核素治疗后反应，且已有研究数据提示18F-PSMA-1007能够提高监测的灵敏度[58]。

四、PSMA PET在诊断中的误差分析

PSMA PET虽然在前列腺癌的检测中，大大提高了敏感性与特异性，但并非所有的PCa都能够被检出。约10%的原发性前列腺癌，其PSMA表达水平正常[7]，也有部分前列腺癌细胞所表达的PSMA具有异质性，如神经内分泌PCa[59]。同时，近期有文献报导，在其他恶性肿瘤的转移灶（如膀胱癌）[60]中，68Ga-PSMA PET检查可有阳性表现。故在做PSMA PET诊断时，应考虑到上述因素，排除可能产生的误差，以避免错误的诊断。

五、总结与展望

PSMA PET在前列腺癌中的应用前景是值得期待的。目前已有大量文献表明，PSMA PET对于前列腺癌的诊断，具有很好的敏感性与特异性。相对于传统影像检查而言，PSMA PET拥有更高的检出率。无论是在前列腺癌初诊时的准确分期，风险分层，或是复发的诊断，都具有更加明显的优势。PSMA PET与MRI以及CT的联合应用，有助于更准确的肿瘤定位，肿瘤分期。尤其在低PSA水平的患者中，PSMA PET的检出率有着更大的优势。而在治疗端，177Lu-PSMA获得了令人期待的前期成果，同时，PSMA PET能更好的评估核素治疗后的疗效。但由于PSMA PET的发展时间较短，尤其在临床上应用68Ga-PSMA PET/CT或68Ga-PSMA PET/MRI以及18F-PSMA PET/CT或18F-PSMA PET/MRI的时间较短，仍然缺少大样本的研究，不同的研究结果仍存在着一定的差异。更多的多中心、大样本的前瞻性研究依然被迫切需要。而部分研究数据表明18F-PSMA的产量远大于68Ga-PSMA，显像的质量要更好，半衰期长，体内清除快，故除68Ga核素以外，针对于18F的研究，将会成为PSMA PET研究发展过程中的热门话题。