系统性红斑狼疮与结核病的相关性

赵 迪 邓丹琪

昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科，昆明，650000

系统性红斑狼疮(systematic lupus erythematosus, SLE)是一种自身免疫性疾病，其特点是血清中产生大量自身抗体攻击机体，造成全身多个脏器及系统的损害，应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗有效；目前，感染已成为SLE患者死亡的首位原因，可超过50%；其中合并结核分枝杆菌感染时，其临床表现不典型、相关实验室检查的阳性率低，诊断难度相对较大，导致SLE病人并发结核病(SLE-TB)时诊断及治疗的延迟。SLE-TB的患病率在不同地区有所差异，主要取决于当地结核病的流行程度，在我国南方一项1108例SLE的回顾性研究中，有59例患者被诊断为并发活动性结核病，患病率为5.3%，明显高于中国普通人群的结核病患病率(0.81%)[1,2]。总体而言，SLE患者较正常人更容易感染结核病，且诊疗时的难度更大，预后更差[3,4]，本文通过对SLE-TB的危险因素、诊断进展进行综述，以期降低SLE-TB的发病率，尽快明确诊断及早治疗，改善这类患者的预后。

1 SLE-TB的危险因素

1.1 SLE的常用治疗药物

1.1.1 糖皮质激素 糖皮质激素长期以来广泛应用于SLE的治疗，而其强大的抗炎和免疫抑制作用会干扰吞噬细胞的功能及抑制细胞免疫，使感染风险增加[5]；Mahuad等[6]在体外研究了皮质醇对结核分枝杆菌抗原免疫反应的作用，结果表明，在生理剂量范围内的皮质醇可以抑制分枝杆菌抗原驱动的细胞增殖，这表明皮质醇的内源性水平可能会降低机体对分枝杆菌抗原的淋巴样细胞反应，证明了类固醇在增加结核病风险中的作用。最近，在王馨仪[7]进行的前瞻性研究中，认为糖皮质激素的平均日剂量大于15 mg可能是其发生活动性结核病的危险因素；González-Naranjo等[8]在SLE与活动性结核病相关因素的病例对照研究中提出：结核病发作前SLE患者12个月的泼尼松累积剂量≥1.83 g者是活动性结核病发生的危险因素，该累积剂量低于Torres-Gonzlez等[9]报道的在结核病发作之前的12个月内≥3 g和Lao等[10]报道的结核病发作前的3个月内≥2.3 g；若这些患者都没有进行糖皮质激素冲击治疗的话，这个数据表明SLE患者12个月内每日糖皮质激素剂量≥5 mg就可增加并发活动性结核病的风险，而这与Lawn等[11]之前的报道一致，即小剂量糖皮质激素即可增加并发结核病的风险。

1.1.2 免疫抑制剂 对单用糖皮质激素治疗疗效较差或有禁忌症的SLE患者，常合并使用免疫抑制剂，其常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司、雷公藤多苷、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等。在一项比较狼疮性肾炎使用糖皮质激素及免疫抑制药物发生感染风险的荟萃分析中，使用他克莫司、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(排名有先后)的患者感染的风险显著较低，而糖皮质激素高剂量与环磷酰胺低剂量、高剂量的患者发生严重感染的风险显著升高[12]。在哥伦比亚进行的SLE与活动性结核病相关因素的病例对照研究中发现[8]，在过去的12个月中接受了≥2 种免疫抑制剂的治疗SLE患者与结核病独立相关，田恒创[13]与其看法一致，并提出，联合应用2种以上免疫抑制剂3个月以上的系统性红斑狼疮患者更容易合并活动性结核病；但在詹钟平等[2]的研究结果中，单独使用免疫抑制剂环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤并不增加SLE患者并发活动性结核病的风险。目前看来，单用免疫抑制剂并发结核病的风险较低，常用免疫抑制剂中，环磷酰胺为风险相对较高的药物。

1.1.3 生物制剂 到目前为止，贝利尤单抗是唯一被批准用于SLE的生物制剂，它是一种全人源单克隆抗体，可抑制B细胞的增殖与分化，诱导自身反应性B细胞凋亡，减少血清中的自身抗体，达到治疗SLE的目的；尽管疗效好，但也增加了有关感染风险的担忧；在Maglione等[14]的动物研究试验中，发现缺乏B细胞的小鼠更容易受到结核分枝杆菌感染，并且这可以通过向这些小鼠中注入B细胞加以纠正，这表明B细胞在机体抵抗结核分枝杆菌的感染中确实发挥了不可忽视的作用；在一项使用贝利尤单抗皮下注射治疗SLE的疗效及安全性的研究中，干预组有1例死于中枢神经系统结核，鉴于SLE本身会增加患结核病的风险，所以没有与贝利木单抗建立因果关系[15]。Sthoeger等[16]对36例接受贝利单抗治疗的以色列SLE患者进行了回顾性研究，未报道有结核病病例；到目前为止，贝利木单抗在临床上似乎没有增加 SLE 患结核病风险的证据，但由于贝利尤单抗于2019年才在中国获批，并且我国是结核病高发国家，仍有待进一步观察研究。

1.2 SLE的常见合并症状

1.2.1 淋巴细胞减少症 SLE的发病机制之一为抑制性T细胞功能受损，而B细胞功能亢进产生多种自身抗体；研究表明，56.4%的SLE患者病程中会出现淋巴细胞减少，而T淋巴细胞是抵抗包括结核分枝杆菌等感染的主力军[17]，Merayo-Chalico等[18]将淋巴细胞减少症描述为SLE患者需要住院的重大感染的独立预测因素； Qin等[19]在一项病例对照研究中证实，当患者体内T淋巴细胞减少，特别是在CD4+T细胞减少时，容易出现结核病等机会性感染。田恒创[13]提出CD4+T细胞数<200/μL的系统性红斑狼疮患者更容易合并活动性结核病。Lao等[10]发现当SLE患者体内CD4+T细胞计数低时，易发生结核病的播散。

1.2.2 维生素D缺乏 我们发现SLE患者体内维生素D的水平大多偏低，有报道称主要原因为SLE患者体内存在抗维生素D抗体[20]，也可能在于患者为避免SLE疾病活动进行防晒所导致[21]。Gao等[21]研究发现62.81%的SLE患者都存在维生素D不足，而严重缺乏者则达到了34.71%；Gupta等[22]进行了一项病例队列研究，发现维生素D水平低，会增加幼儿患结核病的风险；Aibana等[23]进行的一项荟萃分析表明维生素D与结核病的发生呈剂量依赖关系，体内维生素D的水平越低，结核病发生的风险越高；Zeng等[24]对15项研究进行了Meta分析，结果表明血清维生素D水平≤25 mmol/L与活动性结核病的发病风险具有显著相关性，在26～50 mmol/L范围内的维生素D水平可能会增加结核病发病风险，但无统计学差异。之前还报道过维生素D受体多态性的缺乏会增加结核病的风险，并且降低痰培养转化率，增加痰培养所需时间[25]。由此我们认为，维生素D缺乏症与SLE-TB的风险增加有关。

1.2.3 贫血 贫血为SLE常见的并发症之一，可引起自身炎症反应及铁缺乏，导致机体T细胞数量及增殖能力下降，细胞免疫功能下降，而导致容易发生活动性结核病；在墨西哥的一项回顾性研究中认为贫血为SLE-TB的危险因素；詹钟平等进行的病例对照研究也支持他的观点，并且提出与贫血的程度相关，贫血程度越高，SLE患者发生结核病的风险也随之升高；有研究报道，结核感染的患者贫血发生率增加，且贫血多与重症结核及死亡相关[26]；并且在诊断结核病时就合并贫血的SLE患者，其治疗后痰转阴的时间明显延长[27]。由此可见，贫血为SLE-TB的危险因素之一。

1.2.4 SLE肾脏受累 SLE肾脏受累的患者似乎较易并发结核病，首先是因为肾脏受累的患者相较未受累的患者更易使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，甚至是大剂量糖皮质激素冲击治疗，上述已说明糖皮质激素及免疫抑制剂会增加并发结核病风险；其次，狼疮性肾炎会使得大量蛋白从肾脏丢失，造成低蛋白血症，进而使得肝脏合成免疫球蛋白即抗体低下，机体免疫力下降，SLE-TB的风险增加。

2 SLE-TB患者的诊断进展

结核病的诊断通常依靠典型的临床表现、影像学及实验室检查，然而SLE-TB更多的表现为肺外结核病且临床症状不典型[1]，因此提高SLE-TB的实验室诊断率尤为重要。

病原学检测为结核病诊断的金标准，但在SLE患者中阳性率极低[28]；结核菌素皮肤试验(TST)，为传统的结核细胞免疫诊断方法，虽用时相对较短，但容易受机体自身免疫状况及结核疫苗影响出现假阴性或假阳性，并且容易与环境中非结核分支杆菌及结核疫苗存在形成交叉反应，故造成在SLE患者中TST的敏感性、特异性均较低，Maduemam等[3]报道了TST试验在SLE患者中无明显反应，阳性率较低(15%)。γ干扰素释放分析技术 (interferon gamma release assays,IGRAs)：结核分枝杆菌感染人体时可分泌早期分泌抗原靶点(early secretory antigenic target-6,ESAT-6) 和培养滤过蛋白 (culture filtrate protein-10,CEP-10)使T细胞致敏，当机体再次受结核分枝杆菌感染时，致敏T细胞迅速活化增殖分泌并相应的细胞因子γ-干扰素(IFN-γ)。现有2种IGRAs已经被美国FDA批准：QFT-GIT和T-SPOT，两者的区别在于QFT-GIT测定T细胞分泌的IFN-γ浓度，而T-SPOT则计数能分泌IFN-γ的T细胞数量。国内目前开展较多的是T-SPOT，T-SPOT.TB涉及结核分枝杆菌特异性抗原，与卡介苗及非结核分枝杆菌不发生交叉反应，敏感度较高，但由于无法区分感染为潜伏性或活动性，其特异度相对较低，目前主要用于潜伏性结核感染的诊断及活动性结核感染的辅助诊断[29]。在T-SPOT.TB诊断艾滋病合并结核病的研究我们可发现，不同的CD4+T细胞水平对T-SPOT.TB的检测结果无影响[30]；Binay等[31]也认为IGRAs不受免疫力低下所干扰，可用于长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂的人群检测；谢刚强等[32]使用T-SPOT.TB检测肺外结核病时，其灵敏度为88.37%，特异度为42.86%，准确度为82.00%；因此，我们可认为SLE的低CD4+T细胞水平、糖皮质激素和免疫抑制剂的应用以及更常表现为肺外结核病等特点不会影响T-SPOT.TB的检验水准。但SLE患者血清中IFN-γ的水平常常升高，有研究者报道SLE患者血清中IFN-γ的水平与其疾病活动度成正比[33]，这表明T-SPOT.TB的检测可能会受到SLE疾病活动度的干扰；为了进一步明确T-SPOT.TB对SLE-TB的诊断价值，田恒创[13]进行了研究，入组该研究确诊为SLE-TB的患者中，病情轻中度活动者占79.38%(SLEDAI≥5分),在使用T-SPOT.TB诊断SLE患者的活动性结核病时：敏感性95.2%，特异性92.1%，符合率92.8%，阳性预测值76.9%，阴性预测值98.6%；使用TST诊断时：敏感性47.6%，特异性94.7%，符合率84.5%，阳性预测值71.4%，阴性预测值86.7%；由上可看出T-SPOT.TB 在诊断SLE的活动性结核病时，敏感性与阴性预测值高，可较为准确的判断出结核分枝杆菌感染的发生，而阳性预测值较低的原因推测可能如下：(1)T-SPOT.TB不能区分结核感染为活动性或潜伏性;(2)SLE的疾病活动度干扰了T-SPOT.TB的检测；即便如此，T-SPOT.TB诊断SLE-TB时的参考性整体还是优于TST。降钙素原(PCT)是一种降钙素前肽物质，在非疾病状态下血清中含量非常低，只有当机体出现严重感染的情况下才会增加，当机体出现严重细菌感染,会迅速分泌大量PCT，因此，PCT也常常用于鉴别诊断SLE感染性发热和活动性发热[34]；在王琳[35]关于使用T-SPOT.TB联合PCT检测对结核杆菌感染临床意义分析的研究中，活动性结核组的PCT水平显著高于非活动性结核组及正常对照组，两种检验联合应用诊断活动性结核病，其敏感性和特异性均高，避免了单用T-SPOT.TB诊断时无法区分是否为活动性结核病的问题。因此，联合应用T-SPOT.TB及 PCT诊断SLE-TB时，在排除其他细菌感染的情况下，既可较为准确的判断出结核分枝杆菌感染的发生，又能判断出是否为活动性结核病，对SLE-TB具有较高的诊断及鉴别诊断价值。

3 小结

综上所述，从降低SLE患者的结核发病率方面考虑，我们给出以下建议：在合理控制SLE患者疾病活动度的情况后，应尽量减少糖皮质激素的用量，不要同时使用2种及以上的免疫抑制剂，并注意纠正患者淋巴细胞减少、贫血、肾脏疾病及维生素D缺乏等情况。若SLE病人在诊疗过程中出现不明原因的发热、咳嗽，应用糖皮质激素及抗生素无效，高度怀疑并发活动性结核病的情况下，可联合使用T-SPOT.TB和PCT进行检测，其敏感度和特异度均高，能尽快明确诊断，值得临床推广使用。