特发性低促性腺激素性性腺功能减退症不同治疗方案的研究进展*

2021-01-02张馨子周文林

中国男科学杂志 2021年2期

牛奔张馨子周文林张虹苏恒

1. 云南省第一人民医院内分泌代谢科、昆明理工大学附属医院；2. 成都天府新区人民医院3. 昆明理工大学附属医院、云南省第一人民医院内分泌代谢科；4.云南省第一人民医院内分泌代谢科、昆明理工大学附属医院

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是临床上逐渐被认识的发育异常疾病，随着医学的不断发展，其治疗方法也逐渐趋于规范。对于IHH 的治疗，男性的目前治疗方案主要包括睾酮替代、促性腺激素治疗和GnRH 脉冲治疗。这三种方案可根据患者年龄、生活状态和需求进行选择，并可互相切换。女性在无生育需求时，予周期性雌、孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育，恢复月经来潮，有生育需求时，可行人绝经期尿促性腺激素（HMG）和人绒毛膜促性腺激素（HCG）治疗或GnRH 脉冲治疗。

一、IHH 的定义

IHH 是指促性腺激素释放激素(GnRH)合成、分泌或作用缺陷，或GnRH 神经元迁移异常导致垂体的促性腺激素如促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)分泌不足，继而引起性腺功能低下，出现以青春期发育部分或全部缺失为特征的一种先天性遗传疾病，又称先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(con-genital hypogoadotropic hypogonadism，CHH)。IHH 是一种复杂的寡基因疾病，可为散发性（约70%）或家族性（约30%），家族性IHH 的遗传方式多种，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X 染色体脆性遗传。发病率约为1～10/100000 人[1]，男女比例为5:1[2]。临床根据患者是否合并嗅觉障碍而分为两大类，伴有嗅觉障碍者称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS)，嗅觉正常者称为嗅觉正常的IHH(normosmic IHH，nIHH)。

二、病因学

目前已明确30 余种基因突变可导致IHH[3-5]，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1 等[6]。有家族史患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如KAL1 突变以X 染色体隐性遗传为主，而FGFR1 和PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主[1]。若对患者进行以上基因筛查，约1/3 患者可找到突变基因[1]。近年来每年发现1-2 种IHH 新致病基因。虽有研究提示，FGFR1 突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常[7]，PROKR2 突变患者常伴随超重或肥胖[8]，KAL1 和FGFR1 突变患者易出现隐睾[9]，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。鉴于此，鼓励有条件的医疗中心或多中心协助开展对IHH 患者进行致病基因筛查，以便积累更多临床经验，提高和加深对此类疾病的认识，但基因筛查不建议作为IHH 常规检查[10]。

三、IHH 临床表现

临床表现根据性激素缺乏出现的时间、部位的不同而各异。多数患者因到了青春期无性发育就诊，少数患者有过青春期启动，但中途停止导致性成熟过程未能如期完成。女性主要表现为原发闭经、第二性征未发育（乳房不发育，外阴呈幼女型）、不孕。男性主要表现为童声，90%喉结小，小阴茎（长度＜5cm），无阴毛生长，小睾丸（容积＜4 ml）或隐睾，无精子生成和输精管缺如，20%乳腺增生。其它临床表现还包括：①骨骺闭合延迟，80%患者骨龄落后实际年龄，指间距＞身高，上部量/下部量＜1，易患骨质疏松症。②嗅觉障碍，部分患者合并嗅觉减退甚至缺失；③躯体或器官异常：面中线发育异常（唇裂、颚裂、额弓高尖和舌系带短），神经系统异常（神经性耳聋、眼球运动或视力异常、红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫），骨骼系统异常（并指/ 趾畸形、肋骨融合、第4 掌骨短、牙齿发育不良、指骨过长和弓形足），肾发育不全或畸形和先天性心血管疾病等。 ④其他：一般身高和智力正常，少数患者身材矮小、肥胖，皮肤可出现奶油咖啡斑[11]。

四、诊断

男性骨龄＞12 岁或生理年龄≥18 岁[12]。尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平≤3.47 nmol/L（100ng/dl）[13]，促性腺激素包括FSH 和LH 水平低或正常；女性到生理年龄14 岁[14]尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇(E2)水平低且促性腺激素水平低或“正常”；且找不到明确病因者，拟诊断本病。

因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH 的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。男性IHH 往往出现青春期发育迟缓，男童14 岁无第二性征发育，睾丸体积＜4ml，骨龄延后≥2 年，性激素常表现为T、E2、LH 均低下，应考虑此病[15]。对暂时难以确诊者,应随访观察到18 岁以后以明确最终诊断。

1、病史了解患者是否有难产史或有出生时窒息抢救史、有无青春期身高增长加速和18 岁后仍有身高持续增长（提示骨骺闭合延迟），有无阴毛生长，从小能否识别气味。有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史，有无乳腺发育和月经来潮等。

2、实验室检查男性T 水平低下；女性E2水平低下，促性腺激素水平低下或正常，LH≤0.7 U/L，部分患者可能伴有生长激素缺乏。垂体前叶激素及其他激素分泌功能正常。染色体核型检查正常，可进一步行HCG兴奋试验和GnRH 兴奋试验加以鉴别，指导治疗。

3、体征女性患者应测量身高、乳房和阴毛Tanner分期及外阴发育成熟情况；男性患者应测定身高、上下部，测量指间距和体质量指数(BMI)。阴毛Tanner 分期。非勃起状态阴茎的长度和睾丸的体积，重视睾丸体积在诊断中的重要性，体积1 ～3 ml 或隐睾，提示本病。

4、垂体MRI 检查有助于了解下丘脑一垂体是否存在占位病变和嗅球、嗅束发育的情况。

五、治疗

（一）男性IHH 治疗

1. 睾酮替代治疗：IHH 确诊后若患者暂无生育需求,睾酮替代治疗可促进男性化表现。＜18 岁而因小阴茎就诊患者：短期小剂量睾酮治疗，有助于阴茎增大接近同龄人，但进行补充睾酮前务必关注患儿身高，因睾酮补充后往往升高E2水平，后者刺激骨骺闭合，影响终身高水平[16]。

（1）常用睾酮制剂：

①口服睾酮制剂：目前国内口服睾酮制剂以十一酸睾酮胶丸为主，起始剂量80～160mg/d，药物要求与脂肪餐同服，利于吸收，食物中含有19g 脂肪即可使睾酮充分吸收。口服制剂使用方便，血药浓度达峰时间约30 min。

②注射睾酮制剂：注射用睾酮制剂分为长效制剂和短效制剂。短效制剂150～200 mg，一周两次，其半衰期5～7d，价格便宜，可随时停止治疗。长效制剂可维持有效、稳定的血药浓度12 周以上，缺点是容易造成血清睾酮水平过高。

③睾酮凝胶：睾酮凝胶制剂使用剂量从40～60mg/d不等，可维持稳定的血药浓度48～72h，其具有起效快、接近生理模式、血药浓度稳定等特点。

④睾酮皮下埋植剂：皮下埋植剂为短棒状药丸，每3～4 个月埋入600～1050 mg.约1 月时间达到峰值浓度，可维持有效血药浓度3～4 月。其优点是可维持长时间、稳定的血药浓度，缺点是需进行小手术，且药丸存在破损的可能性，影响药效。

⑤外用睾酮贴片（透皮贴片）：每日2～6 mg(1～3 片)，可以维持睾酮生理水平24 h，其优点是可模拟睾酮昼夜分泌的节律，并且使用方便，但是对局部皮肤有刺激性[17]。

（2）疗效：用药6 月后可有明显男性化表现，2-3 年后可接近正常成年男性水平。

（3）随访：起始2 年内，2～3 月随访1 次，监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1 次随诊,常规体检,包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素和睾酮、前列腺超声检查和前列腺特异性抗原(PSA)、血红蛋白和骨密度；如睾丸体积有进行性增大，应停药观察,警惕下丘脑-垂体性腺轴功能逆转为正常的可能性。

此治疗适用于无生育要求男性，但对于青春期男性、骨骺未闭合有身高要求的男性不建议此治疗方法，但对于无生育要求的男性，使用此治疗方法，要定期复查前列腺超声和PSA。

2.促性腺激素治疗

促性腺激素治疗的优势是可以使患者雄激素水平更加稳定,睾丸体积增大,并促进精子的生成,所以促性腺激素治疗一般应用于有生育要求的患者。但长期连续使用会诱发部分患者促性腺激素抵抗,这种激素抵抗可能和机体产生中和性抗体相关。故对于暂时无生育要求的患者，应给予睾酮替代治疗,且不会影响以后促性腺激素对精子生成的作用[18]。

（1）常用制剂

作为基础用药，HCG 具有LH 的类似作用，可使睾酮合成增加，促进曲细精管发育，增加精原细胞数量。部分初始睾丸体积较大的患者，单用HCG 治疗即可产生精子。因其几乎没有类FSH 作用，多数IHH 患者单纯使用HCG 治疗的效果不佳，仍难以产生精子，需联合HMG 治疗。

①HCG 与HMG 联合治疗：对部分患者具有良好的疗效。经过9～12 月治疗一般可产生精子。这可能是由于这部分患者本身就残存一定FSH 分泌的功能。HCG 的初始剂量一股为2000U，肌肉注射，2 次/ 周。部分对药物不敏感的患者，需加量至5 000～10 000 U，2 次/周，以诱导正常的睾酮水平[19]。 Burgues 等[20]报道采用HCG 单独治疗22 例IHH 患者，其睾丸容积从治疗前的(5.5±1.1)mL 增加到(10.8±1.6)mL，其中63.6%出现了精子，且其出现精子的几率与治疗前的睾丸容积和治疗后的睾丸容积有关系；Kirk 等[21]分别采用HCG 单独与HCG 联合HMG 治疗26 例IHH 患者，结果发现单独采用HCG 治疗效果不如联合HMG，HCG联合HMG 治疗组中有66.7%患者出现了精子；Abbasi等[22]采用HMG 联合HCG 治疗56 例IHH 患者，均超过24 月，其中89.2%的IHH 患者经过治疗后出现了精子，且平均出现精子的时间为治疗后9.2 月。

②HCG 与尿源FSH(u-hFSH)联合治疗：对HCG 治疗不敏感，或严重少精子及无精子症患者，需要增加FSH 治疗。目前应用的初始剂量为75U,皮下注射,隔日1 次,若生精效果和睾丸发育不明显，可加量至150 U,隔日注射1 次，甚至150 U/d。 HCG 加u-hFSH 治疗6～10 月后，可使大部分患者睾丸容量增加，80%～95%患者精液中出现精子。促性腺激素的传统给药方法为肌肉注射。但皮下给药也可，这大大增加了患者的依从性。③HCG 与基因重组FSH(r-hFSH)联合治疗：r-hFSH 是采用基因工程技术合成的FSH 制剂,较u-hFSH 纯度更高(达100%，无内源性LH 活性)、特异性更强、作用更持久，其消除半衰期约(48±5)h。r-hFSH 还可促进抑制素的分泌，刺激睾丸Sertoli 细胞释放非类固醇因子，促进leydig 细胞合成睾酮，增加睾丸局部睾酮的浓度。 Kobori 等[23]报道了一组病例，经HCG 联合rhFSH 治疗后约70%以上的患者产生了精子。刘彦玲、张曼娜、郭清华等[24]入组90 例HH 患者随机分配，分别采用传统方法、HCG/u-FSH 序贯治疗及HCG/u-FSH 序贯治疗加锌治疗进行开放、随机、平行对照研究，结果发现HCG/u-FSH 序贯治疗与传统治疗对于提高患者精子生成的疗效并无明显差异。但朱大龙等[25]设计前瞻性、多中心、开放、随机、平行对照的非劣效性研究，对IHH 患者尿促卵泡激素/ 人绒毛膜促性腺激素序贯治疗与传统治疗的疗效进行比较，他们纳入来自全国9 家三级甲等医院内分泌科的67 例男性特发性低促性激素性腺功能减退症(IHH)患者，平均年龄23.1 岁，随机分配到传统治疗组(33 例)及序贯治疗组(34 例)。该研究共持续18 月，期间两组患者HCG 治疗方案一致(2000U,每周2 次，肌内注射)，以促进睾酮合成及第二性征发育；治疗起始6 月后，传统治疗组患者加用尿FSH(75U,每周3 次，肌内汁射)持续治疗，而序贯治疗组患者加用尿FSH(75U,每周3 次，肌内注射)间断治疗：即使用3 月停用3 月。精子密度≥1.0×106/mL 为达标，即一级终点，用以评估序贯治疗是否劣效于传统治疗。意向性分析结果显示，17/33(51.5%，95%C733.5%60.2%)传统治疗组患者和19/34(559%，95%C137.9%72.8%)序贯治疗组患者精子生成率达标；符合方案集分析结果显示16/26(61,5%，95%C40.6%-79.8%) 的传统组患者和19/29(65.5%，95%C1457%-82.1%) 的序贯组患者精子生成率达标，两种分析方案均显示序贯治疗组的精子生成并不劣效于传统治疗组。结果显示，序贯治疗组患者尿FSH 使用总量虽为传统治疗组一半，第二性征的发育及精子生成变化并不劣效于传統治疗组患者，注射次数及医药费用显著降低。因此，该研究提出的“双促”序贯治疗为男性IHH 患者提供更为经济、有效治疗方案。故对IHH 患者来说，行尿促卵泡激素/ 人绒毛膜促性腺激素序贯治疗，更经济有效。

（2）疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4 ml 是生精治疗成功的有利因素, 而隐睾(史)却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效[26]。

（3）疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于3.47nmol/L(100ng/dL)或治疗2 年期间睾丸体积无进行性增大，且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH 治疗[27-28]。

此治疗方法适用于任何年龄段的男性，在使用方面不方便，育龄期的男性建议HCG 和HMG 联合治疗，非育龄期男性建议单独使用HCG 治疗，但使用此方法治疗的男性需观察乳房的发育和定期复查乳腺超声。

3.GnRH 脉冲治疗

适用于有生育要求的垂体功能正常的IHH 患者，因其可模拟生理脉冲分泌，是最符合生理调节机制的治疗方法。其可启动青春期发育、维持第二性征和性功能、启动和维持精子/卵子发生。 GnRH 主要通过可编程的便携式输液泵发挥作用。脉冲式GnRH 治疗效果优于HCG 与HMG 联合治疗，对无精子症的IHH 患者，能使大约80%的患者产生精子[29]，其需要的治疗时间更短。少数患者对GnRH 治疗不敏感，多为携带KAL1基因突变的患者[19]，可能是由于该突变破坏了GnRH信号转导通路。有证据表明，GnRH 治疗对睾丸生长速度的作用优于促性腺激素治疗。但在睾丸最终容量、生精能力、精子浓度、受孕率等方面，并无明显优势[30-31]。黄炳昆、茅江峰、徐洪丽等[32]用回顾性分析法对2010 年5月至2014 年10 月在北京协和医院内分泌科门诊就诊的92 例男性IHH 患者资料进行分析，患者自愿选择一种治疗方案，并据此将IHH 患者分为GnRH 脉冲式治疗组 (GnRH 组，40 例) 和HCG/HMG 联合治疗组(HCG/HMG 组，52 例)。观察GnRH 组在治疗第1 周和每月的血清促黄体生成素（LH）和促卵泡刺激素（FSH）水平；每月随诊观察两组患者血总睾酮(TT)水平、睾丸体积(TV)和精子生成率的变化情况，比较两组患者在治疗过程中T 水平、TV 和精子生成率的差异。该研究显示GnRH 脉冲式皮下输注治疗男性IHH 比HCG/HMG 联合肌注更早产生精子。

（1）起始剂量和随访：GnRH(戈那瑞林)10μg/90 min。带泵3d 后，如血LH≥1 IU/L[10]，提示初步治疗有效；如LH 无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后,每月随访1 次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规, 调整戈那瑞林的剂量和频率,尽可能将睾酮维持在正常中值水平,稳定后可3 月随访1 次,依据患者的具体情况调整药物剂量。

（2）生精疗效：治疗3 月后就可能有精子生成。非隐睾患者2 年精子生成率百分之百。为观察微量泵脉冲输注戈那瑞林(LHRH)治疗特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)的有效性，孙首悦等[33]应用开放、自身对照前瞻性研究，入选31 例患者，分为3 组：A 组无脉冲型，男性23 例；B 组脉冲频率不足型，男性2 例；C组女性6 例，使用微量输液泵每90min 皮下脉冲输注LHRH，治疗24 周，比较治疗前后性激素和相关症状变化情况，结果治疗24 周LH 峰值A 组(6.92±5.66)IU/L,B 组(9.55±0.98)IU/L,C 组(6.93±4.52)IU/L，FSH 峰值A 组(7.44±3.80)IU/L，B 组(12.85:12.80)IU/L,C 组(7.38±4.98)IU/L；睾酮A 组(3.18±1.81)ng/mL，B 组(5.78:4.65)ng/mL;比治疗前明显升高（均P＜0.01）。 A、B 两组睾丸体积均比治疗前增大，7 例精液产生，6 例生精，C 组子宫体积增加85.4%，双侧卵巢体积增加，5 例在3 个月内初潮。约19.4%患者出现注射部位局部轻度不良反应。结果认为，微量泵脉冲输注戈那瑞林治疗IHH 是有效的，但给药方法仍有可改进之处。

GnRH 脉冲治疗有助于男性阴茎、睾丸和阴毛的发育，也具有生精作用，由于价格昂贵和使用不方便，建议用于育龄期男性短期使用。

（二）女性IHH 治疗

1.雌、孕激素替代治疗

模拟正常青春期发育过程给予补充激素，起始剂量宜用小剂量的雌激素6～12 月, 逐渐增加雌激素的用量, 当乳房发育和子宫大小接近或达到成年女性水平时，加用孕激素进行周期序贯治疗。治疗的前2 年,2～3月随访1 次,观察乳腺和子宫大小变化，此后6～12 月随访1 次。参考方案：起始小剂量雌激素(戊酸雌二醇0.5～1 mg1 次/d)6～12 月；然后增加E2,剂量(戊酸雌二醇2mg1 次/d)6～12 月；如乳腺发育和子宫大小(B 超检查)接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗(戊酸雌二醇2mg1 次/d×11d, 戊酸雌二醇2mg＋醋酸环丙孕酮1mg×10d,停药期间可有撤退性阴道出血)。

雌、孕激素人工周期治疗，适用于非育龄期女性，建议患者定期复查乳腺超声和女性肿瘤标记物。

2.促排卵治疗

GnRH 泵持续性脉冲式输注GnRH （戈那瑞林10μg/90min），脉冲节律模拟青春发育过程，使IHH 患者第二性征发育，并获得生育能力，是最理想、更符合下丘脑一垂体一性腺轴生理调节机制的治疗方法。女性确诊IHH 患者，如戈那瑞林兴奋试验后LH 大于基础值3 倍以上，且＞1IU/L，停用HCG、HMG 或雌、孕激素人工周期等药物治疗至少1 月，有生育要求者可考虑GnRH 脉冲治疗[10，34]。刘兆祥等[35]通过对2013 年1 月～2015 年3月在北京协和医院内分泌科门诊治疗的5 例女性IHH患者进行GnRH 泵(10ug/90min)皮下脉冲输注治疗，并且随诊≥12 周。观察患者促性腺激素、性激素水平变化及月经来潮情况。结果发现女性IHH 患者用泵治疗前促黄体生成素（LH）为(2.2±2.0)U/L，促卵泡刺激素（FSH）为(3.7±2.7)U/L，雌二醇(58±13)pmol/L；用泵1 周后LH(5.4±2.5)U/L，雌二醇(260±97)pmol/L，均较治疗前显著升高(P=0.028、0.011)，FSH(6.3±1.0)U/L,也较治疗前升高，但差异无统计学意义(P=0.162)。有4 例患者在治疗后35～55d 月经来潮，随后均有规律月经周期，其中长期随诊的2 例患者自然赶娠。另1 例患者在治疗20 周后仍无月经来潮，逐调整GnRH 脉冲间隔，1 月后月经来潮。故可以得出结论，GnRH 泵治疗对女性IHH 患者有效。恒定脉冲间隔的GnRH 泵治疗方案，可使多数女性IHH 患者月经来潮，甚至自然妊娠。对疗效不佳者，应调整GnRH 脉冲间隔，模拟女性生理性周期性性激素变化，可能促进月经来潮。

GnRH 脉冲治疗由于价格昂贵和使用不方便，建议用于育龄期女性短期使用，但建议变频使用，不建议长期使用，以免导致卵巢多囊样改变或卵巢早衰。