鼻咽淋巴瘤临床特征及其与肿瘤微环境的关系△

林福智 胡海霞 叶斌 向明亮

(上海交通大学医学院附属瑞金医院耳鼻咽喉科 上海 200025)

鼻咽淋巴瘤(primary nasopharyngeal lymphoma，NPL)是鼻咽常见的恶性肿瘤，既往常与鼻腔淋巴瘤(nasal lymphoma，NSL)合并报道，但有研究显示，NPL可能有其独有的生物学特性。外周血炎症指标和肿瘤微环境与淋巴瘤、头颈部恶性肿瘤之间的关系逐渐受到重视，然而在NPL中尚未见相关文献报道。本文就NPL的临床特征、肿瘤微环境和外周血炎症指标与淋巴瘤预后关系加以综述。

1 NPL的临床特征

NPL是鼻咽部常见恶性肿瘤，其发病率仅次于鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)[1]，男女发病率相似，好发于50岁以上人群。NPL病变范围较局限，较少伴发全身其他部位肿瘤[2]，病理类型主要为非霍奇金淋巴瘤。根据来源细胞的不同，肿瘤分为B细胞型、T细胞型和NK细胞型3种类型[3]。欧美以B细胞型淋巴瘤为主[4]，我国以NK/T细胞型多见[5]。NPL和NSL的临床特征常未分开研究，我国以NK/T细胞NSL最为多见，既往临床特征研究多见于此类型淋巴瘤。其临床早期多数仅表现为鼻塞、流涕，故易漏诊；晚期可致鼻中隔或硬腭穿孔，以及听力和视力障碍，出现颈淋巴结肿大，少数患者有头痛、脑神经麻痹等。其晚期临床表现较复杂，常向外侵袭邻近部位，易复发，预后较其他结外器官淋巴瘤差。

1.1 NPL与NSL的差异 将NSL与NPL分开报道的文献较少。世界卫生组织(WHO)在2008年将发生于鼻腔及鼻腔邻近部位者统称为结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。由于鼻咽与鼻腔毗邻密切，既往常合并报道，但有研究[2,6]表明，两者之间可能有着不同的肿瘤生物学特性和放射治疗(简称放疗)敏感度。在Lei等[2]的研究中，NSL的常见症状为鼻塞、流涕和鼻出血，NPL则为颈部肿块、鼻塞和听力障碍；2种类型晚期病例少，但NSL的I期比例较NPL多；NSL多源于NK/T细胞，无明显性别差异，NPL则好发于男性，起源于B细胞；与NPL患者相比，NSL的无进展生存期(progression-free survival, PFS) 和总体生存期(overall survival, OS)更差。I期鼻腔原发结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma, ENKTCL)患者伴有鼻咽受侵，颈部不需预防照射，但原发于鼻咽时需要颈部预防照射[6]。这些文献报道显示，NSL和NPL在临床表现、治疗方式和预后方面有着较明显的不同，有必要将其区分开来进行临床研究。总的来说，目前有关NSL和NPL之间的对比研究文献报道较少，NSL与NPL是否需要区别对待，需要更多的临床研究来验证。

1.2 NPL与NPC的差异 鼻咽部恶性肿瘤以NPC为主，其次为NPL，两者的鉴别一直是临床诊断的难点，除了活检明确外，尚无可用于早期鉴别诊断的特异指标。总结现有文献报道，两者在临床表现上虽较为相似，但仍存在着某些差异，可为临床诊断提供帮助。主要有以下6个方面，①NPC多见于男性。②在病变位置上，NPC早期多位于咽隐窝或鼻咽顶后壁，范围小，外观粗糙；而NPL单纯发生于咽隐窝者少见，范围较广，外观常类似于淋巴组织。③在临床表现上，NPC主要是涕中带血；NPL多为流脓性或血性涕。④NPC患者以颈部肿物为首发症状的远较NPL多见，且NPC转移的颈部淋巴结以同侧为主，常为多个或有融合，偏大，而NPL伴发的颈部淋巴结较小。⑤NPC易侵犯颅底骨质和周围结构，多有坏死样改变；NPL一般无颅底和相邻骨质破坏。⑥NPC的颈部转移淋巴结增强CT上其强化明显强于肌肉，多不均匀，中央常低密度，且均有颈深淋巴结受累；NPL则以双侧、多发为主，可累及颈部任何区域，淋巴结强化均匀，程度与肌肉类似。

2 肿瘤微环境和外周血炎症指标与NPL预后的关系

肿瘤微环境是结合肿瘤组织形态学和细胞生物学提出的一个概念，由非肿瘤细胞、间质成分、炎症因子等组成[7]。中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等是人体免疫的重要成分，同时也存在于肿瘤微环境中，是影响肿瘤预后的重要因素之一[8]。相关基因突变、信号通路异常以及肿瘤微环境的生态共同决定了肿瘤的生物学特性，特定类型的肿瘤通常转移到特定的位置[9]。

2.1 肿瘤微环境和外周血炎症指标与头颈部恶性肿瘤的关系 肿瘤微环境在头颈部恶性肿瘤的侵袭转移中起着重要作用，如NPC可借助其逃避免疫监控[10]。NPC高表达Fas蛋白配体可下调抗肿瘤作用的细胞毒性T淋巴细胞，并且与较高的临床分期、淋巴结转移率以及预后有关[11]。此外，在其他头颈部恶性肿瘤中亦有类似的报道，喉癌微环境中树突状细胞突出减少，减弱了其抗肿瘤能力[12]，并且聚集更多趋化因子，促进肿瘤增殖[13]。转化后的细胞外间质可以促进甲状腺恶性肿瘤生长和转移，这类间质转化是由巨噬细胞分泌酶完成的[14]，并且该类巨噬细胞与包膜侵犯、预后相关[15]。

炎症反应对肿瘤的进展起着不可或缺的作用，许多研究提示，常见的炎症细胞与肿瘤的发生、发展具有相关性[7]。中性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)等发现与NPC预后相关[16]，其中治疗前高NLR可作为NPC独立的不良预后因素。C-反应蛋白被证实为NPC预后的不良因素，与TNM分期及EB病毒结合能明显改善NPC的预后分层[17]。炎症细胞不仅仅对生存率有预测作用，在接受诱导性化学治疗(简称化疗)的下咽癌患者中发现治疗前低淋巴细胞计数、高NLR和高血小板/淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)有着更好的化疗敏感度[18]。除此之外，NLR还与临床特征之间存在关联，高NLR可提示甲状腺肿瘤更大的体积以及甲状腺外侵犯倾向[19-20]。

2.2 外周血炎症指标和肿瘤微环境与淋巴瘤 近年来肿瘤微环境在淋巴瘤发生、发展中的作用逐渐受到大家的重视。淋巴瘤的微环境以淋巴细胞为主要背景细胞和其他免疫细胞成分共同组成。根据与微环境的相互关系，可将淋巴瘤的生长方式分为不依赖微环境和依赖微环境2类[21]。临床工作中常需根据肿瘤组织中不同类型的免疫细胞组成以及分布来诊断淋巴瘤，并且借助其进行特殊亚型的分类[3]。

淋巴瘤可通过与肿瘤微环境中的细胞、趋化因子和黏附分子相互作用，从而影响肿瘤的发生、发展。巨噬细胞是重要的组成成分之一，可通过多种途径参与其中。巨噬细胞大致分为起着炎症反应的M1型和组织重构的M2型2大类。淋巴瘤相关巨噬细胞就属于M2型，它通过释放细胞因子、促进血管生成参与淋巴瘤的发生、发展，并且发现与滤泡性淋巴瘤患者的预后相关[22]。其次，淋巴瘤通过微环境中的调节性T细胞抑制机体抗肿瘤免疫[23]，还可以通过表达CD40与T细胞结合，进而促进淋巴瘤的扩散转移[24]。此外，在淋巴瘤患者血清中可观察到白细胞介素-2受体升高，且血清中的受体水平与微环境中巨噬细胞数目存在相关性，可提示淋巴瘤患者较差的临床结果[25]。

已有文献[26]指出淋巴细胞和单核细胞计数可作为弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)独立的预后因素。NLR、PLR等对多种实体肿瘤的进展及预后具有预测作用，但与淋巴瘤相关的文献较少。近年有文献报道，NLR、淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio, LMR)等可预测DLBCL患者的预后[27]，其能预测淋巴瘤患者预后可能有以下方面的原因，一方面可能因为淋巴细胞是利妥昔单抗治疗DLBCL发挥作用所需的重要因素，若淋巴细胞较少，则无法发挥作用，整体疗效不佳[28]；另一方面血小板可能起到抑制NK细胞抗肿瘤以及协助免疫逃逸的作用，单核细胞则可能通过分化为淋巴瘤相关巨噬细胞影响肿瘤的增殖过程。

2.3 外周血炎症指标和肿瘤微环境与头颈部淋巴瘤 有关外周血炎症指标和肿瘤微环境与鼻咽淋巴瘤的关系尚未见文献报道，但是与ENKTCL等头颈部淋巴瘤之间的关系已有少数研究报道。对于原发头颈部的ENKTCL[29]来说，低LMR预示其预后不良并且可作为一项独立危险因素，与ENKTCL微环境中浸润着大量CD68+单核-巨噬细胞[30]相符合；中性粒细胞、淋巴细胞以及NLR亦有报道与ENKTCL预后相关，可以预测OS和PFS[31]。除了ENKTCL，在DLBCL中发现，高NLR与低OS密切相关[27]，提示着外周血炎症指标有望作为预测头颈部淋巴瘤预后的一个有效指标。在接受自体外周血造血干细胞移植治疗的DLBCL复发者中淋巴细胞较低[32]，提示外周血炎症指标不仅有着治疗前的预测作用，在治疗后疾病的随访过程中仍有着预测作用。并且有望将此类指标与目前常用于淋巴瘤预后指标结合起来提高预测能力，比如已发现乳酸脱氢酶与淋巴细胞的比值和淋巴瘤的OS显著相关[33]。

综上所述，NPL与NSL在临床表现、肿瘤生物学以及预后方面均有一定的差异。为此将NPL作为一种特定的类型进行文献综述和分析，希望能够帮助我们加深对该病的认识和了解。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。